互动科普

尼尔花了大量时间研究像亚马孙的雅诺马马人之类的土著居民。这些人基因库中与糖尿病相关的基因变体和其他现代人类一样，不过，他们却几乎不受糖尿病或肥胖（肥胖会增加2型糖尿病的患病系数）的困扰。通过将土著居民与现代社会的人类进行对比，尼尔产生了一个想法。他认为，在遥远的过去，食物严重匮乏导致了饥饿甚至大范围的饥荒，但是发生了某些基因突变的个体能使机体更“高效地吸收或利用食物”，尽力将卡路里转化为脂肪。在饥荒时期，存在这种“节能基因”的猿类能储存更多脂肪，从而活下来。在当今社会，携带同样基因突变的人却可能因为脂肪堆积过快导致体重增加，或引发糖尿病。

节能基因假说一经提出就引来了批评，但它以不同的形式存在了半个多世纪。假说认为，我们的身体通过基因调控脂肪的累积，而现代生活中丰富的饮食和久坐不动的习惯会导致调控失常。在这个假说的引领下，出现了大量研究糖尿病的项目，也出现了大量研究与肥胖相关的疾病（包括高血压、非酒精性脂肪肝和心脏疾病）的项目。但该假说的批评者认为，饥饿在古人类时期很少出现，而且一般都会很快结束，不足以筛选出有利于脂肪存储的基因。更重要的是，目前为止，科学家还没有明确发现节能基因。

近期，我们深入研究了人类进化史，发现了可证实尼尔假说的证据。我们找到了单一基因的一个点突变，它能使现代人类对卡路里的利用更加高效。数百万年前，这种突变出现在古老的猿类中，现在也未消失。我们认为，正是这种突变使当时的猿类能够度过漫长的食物匮乏期。如果这个想法是正确的，我们的假说也将有助于揭示古代猿类是如何进化成人类最早的祖先，同时也可能找出导致许多现代社会中重大疾病的基因。

向非洲追溯

起初，尼尔和其他科学家设想节能基因最早出现在东非平原的人类祖先身上。但我们认为，节能基因应该出现得更早，那时猿类刚出现在这个星球上，不久后它们将与全球气候变化、与饥荒抗争，经历一段艰难求生的演化史。

在2 600万年前的非洲东部，最早的猿类和猴类从共同的祖先中分化了出来。这些古猿类（其中最有名的是原康修尔猿，Proconsul）和猴子一样生活在树上，用四肢行走，但前者身形更大，没有尾巴，颅骨与大脑都大于猴子。当时非洲可谓是热带伊甸园，充满落叶林和热带雨林，古猿可以尽情享用各种果实。那时古猿迅速繁衍，种族也呈现多样性，根据化石记录，当时的猿类种类已达14种。

然而，全球温度正在逐渐降低，极地冰盖慢慢扩大，海平面也在慢慢下降。之前，非洲一直是像澳大利亚和南极洲一样的岛屿，直到2 100万年前的一次地壳运动，将它与欧亚大陆连接了起来。根据安德鲁斯与其他科学家在土耳其、德国和西班牙挖掘的化石，我们推测当时长颈鹿、大象、羚羊，甚至土豚已经开始从非洲迁移到欧亚大陆，而猿类也参与了这次迁徙大潮。到1 650万年前，已经有土耳其古猿（Griphopithecus）和肯尼亚古猿（Kenyapithecus）之类的猿生活在现在土耳其的帕撒拉村庄附近了。

最初，抵达欧洲的猿类在水果丰富的亚热带常绿森林和潮湿的阔叶林地里开始繁衍。在5代之内它们分化出了至少8个种族，这其中包括了森林古猿（Dryopithecus）和安卡拉古猿（Ankarapithecus）。安德鲁斯和同事依据帕撒拉村庄附近1 650万年前的沉积物推测，当时这里的季节性气候与现今印度北部相似，在夏季季风降雨后，一般会出现长时间的干燥和凉爽无霜的冬季。

伴随全球持续变冷，气候也更加干燥，森林逐渐变成了稀树草原，水果在冬天也变得稀缺。通过对20世纪80年代和90年代挖掘的化石进行考证，安德鲁斯发现，这时的猿类已经从树上迁移到地面上了，这使它们的搜索范围变得更大，也能更有效地获取食物。对化石牙齿磨损及其釉质增厚的研究表明，饥饿的猿类已经开始把块茎和根作为食物了。

在冬天里，欧洲的古猿类逐渐开始挨饿。在帕撒拉村庄附近，安德鲁斯和杰伊·凯利（Jay Kelley，来自亚利桑那州立大学）发现了年轻的成年肯尼亚克兹里古猿（Kenyapithecus kizili）的化石，它的门牙出现了明显的条纹，这可是间歇性饮食应激或饥饿的症状。在西班牙佩内德斯盆地里，其他古生物学家发现了森林古猿（距今1 200万至900万年前的）的化石，这类古猿身上的牙齿也出现了条纹。随着时间推移，当时的气候仍在不断变冷，大约在700万年前，欧洲的古猿最终消失了。

这是之前的研究成果。现在，新的化石证据似乎说明，曾有一些欧洲古猿类迁徙到了亚洲，成为了长臂猿类和猩猩的祖先，而另一些则回到非洲，演变出了非洲猿类和人类。从欧亚大陆迁徙回到非洲的代表可能是肯尼亚克兹里古猿，它的牙齿和下巴与之后200万年时生活在东非的肯尼亚威克利古猿（Kenyapithecus wickeri）十分类似。

后来，基因层面的证据也论证了当时身处欧洲的猿类经历了一段相当困难的时期。当两方面证据共同出现时，我们也需要以新的形式重新审视节能基因假说。我们的假说把关注重点聚焦在许多动物共有的一个基因上，它能编码一种被称为尿酸酶的酶。在所有现代猿类（大猩猩、猩猩、黑猩猩和倭黑猩猩）和所有现代人类中，这个基因的突变阻断了尿酸酶的产生。此外，这个突变形式在这两个群体中都是相同的，它表明人类与猿类从共同祖先那里遗传到了这个基因。高畑直幸（Naoyuki Takahata，来自日本综合研究大学院大学）和同事与埃里克·高切尔（Eric Gaucher，来自乔治亚理工学院）一起，通过分子钟法分析了尿酸酶基因在遗传过程中发生的变化，确定了猿类和人类的共同祖先生活在距今1 700万年到1 300万年前，这与欧洲古猿为生存而挣扎的季节性饥荒时期相重叠。

与此同时，当时生活在欧洲大陆上的长臂猿的尿酸酶基因也发生了突变，这些原本数量上并不占优势的猿类的尿酸酶失效了。我们似乎意识到，正是尿酸酶的失效帮助欧洲古猿类从饥荒中存活了下来。而接下来的问题是，这种突变形式具体是如何发挥作用的？

硬币的两面

在一项探究高血压和心脏病根源的独立研究中，科学家找到了在饥荒时代尿酸酶突变如何避免饥饿的证据。在大多数动物中，尿酸酶会分解由食物代谢过程中产生的尿酸。也就是说，尿酸酶可以将尿酸分解为细胞所需要的能源和原料。然而，之前提及的突变会在猿类中削弱这种酶的活性，从而导致尿酸在血液里的含量升高。

初步看来，这种累积似乎是有害的，因为过量的尿酸会在关节中结晶诱发痛风，或在肾脏中产生结石。然而在正常情况下，人类和猿类可以通过尿液排泄尿酸。这个过程相当迅速，携带突变的个体的尿酸水平只会稍微升高而已。事实上，现代非洲猿类与其他动物相比，尿酸水平确实稍微偏高。保留了古老生活方式的土著人雅诺马马人也有这种表现。

但是，当今社会西方饮食和久坐不动的生活习惯盛行，尿酸平均水平正在飞涨。医生们都知道，与较瘦或身材适中的人相比，肥胖和心脏病患者血液中尿酸水平偏高，就像他们胆固醇和甘油三酯往往也偏高一样。

在学界颇具影响力的弗明翰心脏研究计划（Framingham Heart Study）中，研究人员对他们监测了数十年的病人做了分析，他们用统计数据来确定真正引起心脏病的物质。在1999年，这群研究人员曾报道尿酸升高并没有引发疾病，增加心脏疾病风险的是高血压，只是，血压偏高恰好会使尿酸的水平升高。

然而，这个结论始终困扰着约翰逊（他参与了上述研究），因为它违反了生物学的基本原则：他们在未经动物实验验证的情况下就得出了结论。和约翰逊合作的医生玛蒂尔达·马萨里（Marilda Mazzali）之后还在继续推进这项研究。几年前，约翰逊的研究小组报道过，在大鼠肾脏微弱受伤的情况下，可能会引发血压升高。马萨里也利用了一种阻断尿酸酶的药物升高尿酸水平，想看看尿酸水平升高后，是不是会引起血压升高或损害肾功能。在我们早期的实验中，提高尿酸并没有造成任何明显的肾脏损害，所以我们预测，尿酸水平上升不太可能影响血压和肾脏。但当马萨里报道大鼠出现高血压时，我们所有人都震惊了。

随后，约翰逊和同事进行了一系列研究，研究表明，提升大鼠的尿酸水平后，可以通过两种机制导致血压升高。起初尿酸迅速作用，它会引起一系列生化反应（统称为氧化应激），导致血管收缩，从而迫使心脏搏动变强，提升血压，促进血液循环。如果降低尿酸水平，就能逆转这种效果。然而保持尿酸过量还会导致肾脏持续低度损伤和炎症，这使得它们无法很好排泄盐分，从而使血压升高。这种情况下的高血压可以通过低盐饮食逆转，但降低尿酸并没有低盐饮食的效果。

为了观察人类是否对尿酸的升高有同样的反应，约翰逊和一位小儿肾病医学家丹·法伊格（Dan Feig，来自贝勒医学院）一起工作，测量了新近诊断为高血压的患者的尿酸水平，具体测量的受试者都是肥胖的成年人。结果十分惊人，90%的患者尿酸水平都偏高。然后，他们在临床试验中对这些患者中的30位使用了降低尿酸的药物（别嘌呤醇）。该药物使85%患者的血压恢复了正常，他们的尿酸水平也显著下降。其他试点研究的结果也与之类似。2008年，约翰逊和法伊格把这项成果发表在了《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）上。然而，我们还需要一项大型临床试验，证实用药物降低尿酸后可以缓解初诊高血压。

都是食物惹的祸

高血压往往由肥胖和运动量少引起，约翰逊想知道，尿酸引发的是不是肥胖本身，而不仅仅是高血压。通过思考这个问题，约翰逊将眼光放得更加长远。他开始考虑我们的祖先（从老鼠到猿类）在从丰衣足食到忍饥挨饿的过程中，是如何调整新陈代谢的。

在长期缺乏食物的自然界中，经验法则认为肥胖者更适合生存。哺乳动物需要增加脂肪储备以提高休眠存活的几率，鸟类也需要增肥才能在长途迁移中生存下来，帝企鹅在自己的窝里使劲增加重量，从而熬过严冬。当这些动物感知艰难的时刻来临之际，它们被迫觅食，往胃里填很多食物并努力增肥。

在这些时间段内，鸟类和哺乳动物也自然切换到了糖尿病前期的状态。通常，当人体消化碳水化合物时，产生的葡萄糖会积聚在血流中。胰腺能通过释放胰岛素做出相关应答，这个信号会促使肝脏和肌肉将葡萄糖转化为淀粉类的储能分子（糖原）。但当食物短缺时，动物必须坚持觅食以求生存，而它们的大脑还需要稳定的葡萄糖供应。出于这个原因，从松鼠到莺，饥饿的动物都会经历代谢变化，使体内的细胞开始忽略胰岛素的提示，不再转化形成糖原。这种“胰岛素抵抗”使稀缺的葡萄糖能存留在血液中供应他们的大脑。

约翰逊和一些研究人员意识到，必须存在一个可以改变动物身体的开关，使它既可以变胖又仅仅处在糖尿病的前期。他将这个开关称为 “脂肪开关”。因为鸟、熊和猩猩在食物短缺时食用水果来储存脂肪，所以他怀疑果糖可能会启动这个开关。石本拓司（Takuji Ishimoto）和米格尔·拉纳斯帕（Miguel Lanaspa）在约翰逊实验室中进行的小鼠实验表明，果糖正是他们在寻找的启动开关的物质。食用高果糖饮食的小鼠比食用健康饮食的小鼠吃得更多，活动更少，因而更容易堆积脂肪。这种脂肪的堆积部分是因为果糖会削弱瘦素的作用，而瘦素会告诉大脑什么时候停止进食。

和其他糖类不同，果糖在细胞内被分解后会产生尿酸。约翰逊想知道，果糖让小鼠变胖，是否通过尿酸实现。

为了找到答案，约翰逊团队中的中川贵彦（Takahiko Nakagawa）用高果糖饮食饲养大鼠，并对其中一半使用别嘌呤醇药物来降低尿酸。药物降低了大鼠的血压，证实了先前的结果。与此同时，别嘌呤醇也阻断了代谢综合征的许多特征，比如高密度脂蛋白（“好”胆固醇）的血液水平降低，高血糖、甘油三酯升高，多余的腹部脂肪和高血压等一系列症状。另一项独立研究中，研究人员在实验室中培养研究了人类的肝细胞，他们发现降低尿酸可以防止细胞将果糖转化为脂肪。

所有的前因后果正在逐渐变得清晰。高果糖的饮食开启了脂肪开关，而类人猿和人类缺乏有活性的尿酸酶，导致尿酸水平过高，放大了果糖的影响。二者的共同作用使人们更容易诱发代谢综合征，从而导致心脏疾病、中风和糖尿病。

逐渐累积的变化

2008年6月，当事情出现转机时，约翰逊拜访了伦敦自然历史博物馆主要从事猿类和人类进化研究的安德鲁斯。

数小时内，他们想象着一个突变的尿酸酶基因使尿酸酶失效，从而使现在已经灭绝的古猿获得全新的性状，使它们从全球气候变冷的过程中幸存下来。

约翰逊认为，沉默的尿酸酶会使尿酸的水平升高，帮助古猿将水果转化成脂肪，让它们在1 500万年前逐渐变得寒冷和干燥的冬天中具备生存优势。安德鲁斯随后提出了一个重要的观点，虽然非洲在变冷但依然有足够的热量，足以支撑一年四季都会结果的热带无花果树的生长。

因此，非洲猿类一直都有水果吃，尤其是无花果。它们的生存状况就像现在的黑猩猩、大猩猩和猩猩一样。但是，随着欧洲从亚热带逐渐变冷成为温带，无花果树变得稀少，冬天也不会结果，欧洲古猿因此经常挨饿。

我们假设，这个突变让尿酸酶失效后，使欧洲古猿在困难时期能将果糖更迅速转化成脂肪。这些猿类的后代在几百万年后又将这种突变带到了非洲。和任何非洲猿类相比，它们都能更好地在饥荒中生存下来。如果这些古猿在当时的竞争中超过了非洲猿类，那么它们极有可能就是现在非洲猿类和人类最早的祖先。显而易见，编码尿酸酶的突变基因就成了尼尔长期追求的节能基因。

或许节能基因就是它了

尽管我们和其他同行已经收集了大量证据，但还无法完全证明，沉默的尿酸酶基因就是节能基因。现在，有一些研究人员正通过人类遗传多态性（各种基因突变）来寻找节能基因，试图用它来解释肥胖和糖尿病为什么会大流行。虽然研究人员已经发现了一些会使人们容易患病的基因，但其中没有任何一个能解释大流行的原因。然而，从多态性的角度探究，研究者会忽略沉默的尿酸酶基因，因为所有的人都拥有它，它并没有发生改变。怀疑论者也认为，只有当肥胖可以为远古人类提供某种优势时，节能基因才会被筛选出来。但是，不要忘了，在数百万年前演化出来的沉默的尿酸酶基因，当时的作用是帮人类远祖对抗饥饿，而不是让它们面临体重问题。

还有人说，如果大家都有节能基因，那现在肥胖的人应该会更多。根据约翰逊对猿类和雅诺马马人饮食的研究发现，这个基因对血液中尿酸水平的提升非常轻微。但是，我们认为该基因会对西方饮食中常见的两种食物作出响应，从而使尿酸水平飙升：会产生尿酸的啤酒以及含有（或能分解出）大量果糖的食物。后者包括蜂蜜、富含蔗糖或高果糖玉米糖浆（分别含有葡萄糖和果糖）的加工食品。当尿酸水平飙升时，我们就会变得更易患肥胖症和糖尿病。

2014年，高切尔和团队成员詹姆斯·T·克拉策（James T. Kratzer）以及来自约翰逊团队的拉纳斯帕报道了一组强有力的实验室证据，表明尿酸酶的突变基因可以作为一种节能基因。通过推测早期灵长类动物，猪、大鼠、狗等早期哺乳动物，以及这两者共同祖先的尿酸酶基因的DNA序列，上述几位科学家对人类肝细胞做了相应的改造，让其产生相应的尿酸酶。他们发现，随着猿类进化，尿酸酶活性变得越来越低，到了人类和猿类的共同祖先这里，尿酸酶完全失效了。在2014年，他们把这个结论发表在《美国科学院院刊》（PNAS）上。尿酸酶失效使猿类和人类更加善于储存脂肪，向脑部供应葡萄糖，这在食物匮乏时期，是很好的生存优势。

然而，最终能证明我们假说的证据会来自临床试验，我们需要通过在人体中降低尿酸水平来验证这个假说。目前为止的先导试验已经表明，用治疗痛风的药物减少尿酸可以降低血压，减轻胰岛素抵抗，延缓肾脏疾病，防止发胖。但现在仍需要大规模的试验来证明这种突变的尿酸酶基因就是节能基因。

少吃点糖

如果失效的尿酸酶基因是节能基因，那么预防肥胖、糖尿病和心脏疾病的方法可能就要从治疗高尿酸以及治疗高胆固醇或高甘油三酯入手。在这个前提下，我们或许可以利用基因编辑的方法重新恢复人类的尿酸酶，使人体能更加有效地分解尿酸。

但在此之前，我们可以通过运动，采取健康饮食来保持体重。蜂蜜和蔗糖都可以提供果糖，千百年来，任何有钱人吃了这些食物都会发胖，往往还会发展成痛风。近几十年，我们在加工食品中也加入了越来越多的蔗糖和高果糖浆，肥胖和糖尿病患者持续增多，我们血液中的平均尿酸水平也有所增加。通过减少果糖的摄入量（尽可能通过新鲜水果获得大部分果糖，因为水果中的维生素C和抗氧化剂等物质可以中和果糖和尿酸的作用），我们或许能够保护自己免遭多种疾病的侵袭。

综合各方原因，美国心脏协会（American Heart Association）在理性衡量后，建议妇女每天最多摄入6茶匙的糖，而男性每天最多摄入9茶匙的糖。糖越少，越健康。

在尼尔的开拓性工作完成50年后，我们可能知道了其中一个节能基因的身份，而且，比较可信的是，这个基因似乎对现今肥胖和糖尿病双流行具有重要意义。节俭是一种美德，但当其涉及到新陈代谢时，就不再仅仅是一件好事而已了。