互动科普

ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷）是所有活细胞的能量来源，这是在生物课堂上大多数学生最先知道、印象最深刻的事实。这种广泛存在的能量分子驱动生化反应，使细胞正常工作，维继生命。因此，在生物世界中，ATP扮演着非常重要的角色。

鲜为人知的是，人体内产量最高、消耗量最大的ATP，在细胞外还有一种与能量分子完全无关、重要性却丝毫不亚于能量分子的“身份”：长期以来，科学家通过一系列研究证实，ATP是一种关键的信号分子，人体内的各种细胞和组织能通过它们进行交流。也就是说，ATP既是“通用能源”，也是“通用语言”。

50多年前，科学家首次提出ATP具有双重功能时，这种观点受到了空前质疑。但过去15年来，大量发现已让质疑烟消云散：现在，对于ATP如何从外部作用于细胞，如何调控器官与组织的发育及日常功能，科学家都有了详细而深入的了解。由于ATP广泛存在，它们在信号传导上的作用对人体很多生理功能都有特殊影响，因此这方面的研究能让我们找到新的治病方法——全球范围内，很多实验室正在将这种想法变为现实。

ATP身份之谜

ATP发现于1929年，当时全球科学家都在寻找细胞的能量来源。就在这一时期，德国海德堡凯撒·威尔海姆医学研究院的卡尔·罗曼（Karl Lohmann）与奥托·迈尔霍夫（Otto Meyerhof，1922年诺贝尔生理学或医学奖得主），以及美国哈佛大学医学院的塞勒斯·H·费斯科（Cyrus H. Fiske）和他的研究生耶拉普拉加达·苏巴罗（Yellapragada SubbaRow），通过一系列突破性研究发现，让肌细胞自如收缩的细胞活动依赖于一种由腺嘌呤（adenine）、糖分子和三个磷酸分子组成的重要分子（即ATP）。1935年，在中国大连医院任职的牧野坚（Katashi Makino）推测出它的分子结构，但他的推测得到英国剑桥大学化学实验室巴兹尔·利斯戈（Basil Lythgoe）和亚历山大·R·托德（Alexander R. Todd）的证实，已是10年后的事情了。

这段时期，没人想过这种分子会在细胞外发挥什么作用。直到1962年，在澳大利亚墨尔本大学研究控制平滑肌组织的神经的年轻神经生理学家伯恩斯托克（本文作者之一），在检测自主神经系统（这一系统控制人体基本的肌肉依赖性功能，比如肠道和膀胱的收缩）发出的信号时发现，这些信号分子并非乙酰胆碱（acetylcholine）、去甲肾上腺素（noradrenaline）之类的典型神经递质。在此前的1959年，英国剑桥大学生理学实验室的帕梅拉·霍尔顿（Pamela Holton）曾发表一篇文章，其中的数据暗示，感觉神经可能会释放ATP分子。受此启发，伯恩斯托克开始研究ATP是否与运动神经和肌肉间的信号传递有关。在一系列试验中，他用化学物质阻断典型神经递质向平滑肌组织传递信号，结果平滑肌仍能接收到部分神经信号，这说明传递信号的分子只可能是ATP。继续研究了10年后，伯恩斯托克才在1972年信心满满地提出，机体中存在释放ATP作为神经递质的“嘌呤能神经”（purinergic nerve）。

神经元发放的电脉冲能在整个神经元内部传递，但不能跨越突触间隙（相邻神经元间的微小缝隙）或神经元与肌肉之间的缝隙。神经元向其他神经元或肌肉细胞传递信号，主要依靠放电神经元向上述间隙释放乙酰胆碱、谷氨酸、多巴胺等神经递质。这些化学物质穿过间隙后，就会与相邻细胞上的受体蛋白结合，使细胞发生内部变化，进而改变细胞活动。接收信号的神经元可能会自己发放电脉冲，肌肉则可能收缩或舒张。因此，通过逐次放电并释放神经递质，神经元之间就能顺利传递信号。

长期以来，科学家一般认为，单个神经元只能释放一种神经递质，因此释放乙酰胆碱的神经元叫做胆碱能神经元；释放多巴胺的被称为多巴胺能神经元，诸如此类。伯恩斯托克的嘌呤能神经元理论不仅建立在自己的观察上，还参考了很多杰出研究生和同事的研究，包括墨尔本大学和伦敦大学的马克斯·班尼特（Max Bennett）、格雷姆·坎普贝尔（Graeme Campbell）、 戴维·撒切尔（David Satchell）、莫里·霍尔曼（Mollie Holman）及麦克·兰德（Mike Rand）。        

尽管大量数据显示，某些神经元会向肌肉、肠道和膀胱组织释放ATP，很多神经生理学家仍对此表示怀疑，因为他们认为，分布如此广泛的物质不太可能具有这样的特殊功能。而且，信号分子要发挥作用，首先得在目标细胞上找到合适的受体。1970年，科学家才分离出了第一种神经递质受体，寻找ATP受体大概也是从这个时候开始的。

但在找到这些受体之前，很多科学家继续利用药理学方法，检测神经元释放的ATP如何向肌肉和机体其他细胞传递信息。基于这项研究，伯恩斯托克于1978年建议把ATP受体分为两类：能被ATP激活的受体家族（他称为P2受体）和能被ATP最终裂解产物（腺苷）激活的受体家族（P1受体）。后续研究发现，ATP激活P2受体，可以导致不同的细胞效应。伯恩斯托克和他的同事查尔斯·肯尼迪（Charles Kennedy）据此推测，P2受体可能存在两种亚型，并把它们命名为P2X和P2Y。

尽管如此，神经元会释放ATP作为神经递质的观点仍饱受质疑，甚至在此后多年里，这个观点被神经学界完全忽视了。直到上世纪90年代，分子生物学工具得到普遍使用，很多研究团队才得以分离ATP受体，从而深入地研究它们对神经元和其他人体细胞的奇特作用。

冲击传统观点

上世纪90年代初，人类基因组计划启动，“基因时代”由此拉开序幕。随后10多年里，科学家发现了大量编码人体重要蛋白的基因，其中便有几个编码ATP受体的基因。根据这些基因，科学家就能知道，在人体无数细胞中，哪些细胞的表面具有哪一种ATP受体——ATP信号相关研究进入了一个崭新而令人兴奋的时期。在研究ATP受体分子结构的过程中，科学家证实人体内存在一个大型ATP受体家族，还找到了大量与此相关的信号传导通路，以及存在于细胞表面、参与ATP信号传递的酶类。

正如我们所推测的，科学家确实鉴定出两大类ATP受体，但出乎意料的是，两大类受体中拥有的受体亚型远不止两种。受体类型多样化意味着，我们可以利用具有高度特异性的药物作用于某一种ATP受体，调节特殊组织或细胞中的ATP信号传导——今天，这种想法正在向现实转变（见第57页表）。

首次分离出ATP受体后，科学家发现，两类主要受体发挥作用的方式截然不同。P2X受体属于一种“递质门控离子通道超家族”（也就是说，受体是否打开离子通道，取决于有没有结合ATP）。本文作者之一哈克与不少科学家都发现，与ATP结合时，P2X受体打开，形成通道，让钠离子和大量钙离子涌入细胞。P2Y受体则以不同的方式打开：当ATP与受体露在细胞外的部分结合时，细胞内会发生一系列生化反应，使细胞内的“钙库”释放钙离子。两种情况下，钙离子都会导致更深层次的分子事件，并改变细胞行为。

尽管ATP只能在突触间隙存在很短的时间，但活化受体可以在数毫秒内引发一些细胞效应。也有一些细胞效应的产生极为缓慢，整个过程会持续数年时间。钙离子从P2X通道涌入神经元，可能会使神经元释放其他神经递质，哈克就曾在脑组织中观察到这一现象。如果P2Y受体被激活，就会促使细胞的钙库释放钙离子，可能改变与细胞增殖相关的基因的活性，组织也会随之发生变化，在人体内留下永久的烙印。因此，即使ATP分子在细胞外空间稍纵即逝，它们仍会产生很多的生物学效应。

如果把ATP信号传导系统与其他细胞外信号系统的相互作用列入研究范围，ATP信号传递机制就会更加引人注目。ATP酶是一个“大家族”，它们存在于大多数细胞的表面，能在这里迅速地将磷酸基团一个一个地从ATP上剥离下来，将ATP分子依次变成二磷酸腺苷（ADP）和单磷酸腺苷（AMP），最后只剩下腺苷。ATP的每一种分解产物都能对细胞产生影响——比如腺苷与P1受体结合的时候。

日本东京慈惠会医科大学的加藤总夫（Fusao Kato）发现，在负责呼吸、心跳节律、胃肠道运动等基本身体功能的脑干网络中，ATP和腺苷会产生协同作用。不过，相反的情况同样存在：ATP和腺苷会相互抵消对方的作用，比如在神经元间的信号传递过程中，腺苷会抑制神经元向突触间隙释放ATP。在很多情况下，ATP、腺苷等ATP分解产物以及细胞外ATP酶的作用是相互联系的，因此我们可以把它们看作一个具有自我调节功能的信号传导环路。

除了自身分解产物会影响ATP对细胞的作用以外，在神经系统中，其他神经递质也会与作为辅助递质的ATP发生协同作用。这一现象是伯恩斯托克在1976年发现的，它改变了一个长期存在的观点，即一种神经元只能合成、储存和释放一种神经递质。现在已有很多证据显示，神经元不仅会释放典型神经递质（如去甲肾上腺素或乙酰胆碱），还会释放ATP。虽然共传递理论的首次提出并得到证实都是基于ATP相关研究，但神经元释放两种神经递质的现象并非特例，科学家已多次发现类似例子，比如GABA和甘氨酸、多巴胺与5-羟色胺、乙酰胆碱与谷氨酸……因此，共传递现象成了ATP信号通路研究能更广泛地揭示生理学原理、规范和引导其他领域研究的又一个范例。

ATP与人体健康

既然ATP在神经元间的信号传导中扮演着重要角色，它们会对五官功能产生重要影响就不足为奇了。以眼睛为例，视网膜神经元会对来自视杆和视锥细胞（眼睛的光感细胞）的信息作出反应，但神经元上的ATP受体会影响这个过程。反过来，视网膜神经也能释放ATP和乙酰胆碱两种神经递质，将自身信息传递到大脑的感觉处理中心。除了这些日常作用，一些研究小组还发现，在胚胎眼睛发育的一个关键时期，ATP信号传导系统将产生重要影响，这种影响会持续一生。实际上，英国华威大学的尼古拉斯·戴尔（Nicholas Dale）和同事的研究表明，在早期胚胎发育的一个关键时期，ATP的释放是眼睛开始发育的信号。

发育中的胚胎释放ATP，对于耳蜗的正确形成同样关键。不仅如此，ATP信号通路对于成人内耳的功能也有极其重要的作用。人类的耳蜗中排列着约50,000个毛细胞（传递声音的神经元），它们中的一半都拥有ATP受体。研究发现，在某些情况下，这些受体能促进神经元放电。此外，在舌头的感觉神经末梢味蕾上，具有可介导味觉的P2X受体。在一个精心设计的实验中，美国科罗拉多州立大学的苏·C·金纳蒙（Sue C. Kinnamon）和同事发现，ATP是味蕾细胞向味觉神经传递信息的重要递质，缺乏P2X和P2X受体的小鼠将失去味觉功能。

有意思的是，味蕾上的P2X和P2X受体还会参与某些痛感信号的传导。科学家在几十年前就已知道，把ATP注入皮肤会导致疼痛。英国科学家史蒂芬·B·麦克马洪（Stephen B. McMahon）和同事最近发现，上述疼痛感是由皮肤感觉神经末梢上的P2X受体活化引起的，这种受体与人体的触觉和痛觉反应都有关系。还有一种疼痛与神经损伤相关，叫做神经病理性疼痛。在这类疼痛的发作过程中，ATP以另一种方式起作用。日本九州大学的井上和秀（Kazuhide Inoue）与加拿大多伦多大学的迈克尔·索尔特（Michael Salter）的研究证明，神经病理性疼痛发生的关键一步，与脊髓中小胶质细胞（microglia）上的ATP受体活化有关——它们会促使小胶质细胞释放化学物质刺激神经纤维，导致慢性疼痛（参见《环球科学》2009年第12期《慢性痛 生命无法承受之重》）。

因为对ATP信号通路的深入研究，一些制药公司现已开始将P2X受体作为治疗神经病理性疼痛和炎性痛的新型药物靶标。针对ATP及其受体的疗法或许很快就能让人类受益，镇痛不过是其中一个方面。

心脏疾病和血管疾病患者便是受益者之一，以ATP受体为作用目标的药物将减轻他们的痛苦。如果了解组织受损后人体内发生的一系列生理事件，就会发现其中的原因其实很明显。受到外界压力或损伤时，细胞会向胞外空间释放ATP。在这种情况下，ATP信号通路会使机体作出保护性和治疗性反应，比如利用血小板形成凝块，阻止伤口流血。血小板具有P2Y受体，这些受体被细胞外的ATP激活后，会使血小板发生变化，最后导致凝块的形成。当然，如果同样的过程发生在血管中，则会导致心脏病和中风。氯吡格雷（clopidogrel）是一种抗凝血药物，能阻断血小板上的P2Y受体，从而达到阻止凝血的目的。还有一些机制类似的药物已处于后期临床试验阶段，将用于治疗冠状动脉疾病。

以ATP受体为作用目标的药物也有望用于治疗消化系统疾病。美国密歇根州立大学的詹姆斯·J·加里甘（James J. Galligan）等人证实，肠道神经会释放ATP，让它们与肠道壁上的P2X和P2Y受体结合，控制肠道收缩节律，以便使食物顺利通过肠道。同时，ATP与肠道内表面细胞上的P2Y受体结合后，还能促进消化酶的分泌。现在，很多制药公司都在开发针对上述受体的药物，以调节肠道功能或治疗肠易激综合征（irritable bowel syndrome）及更严重的克罗恩病（Crohn’s disease）。

由于与很多组织和器官的正常功能相关，从ATP着手或许可以治疗肾病、骨病、膀胱疾病、皮肤病，甚至神经系统及精神疾病。ATP还可能是人体的天然抗肿瘤工具。1983年，美国波士顿大学医学院的埃利泽·拉帕波特（Eliezer Rapaport）就首次提出ATP具有杀灭肿瘤的作用。虽然也曾遭到质疑，但此后很多实验室的研究都相继证实，ATP确实能抑制多种肿瘤细胞的生长，包括前列腺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、食道癌以及黑色素瘤细胞。在一定程度上，ATP信号传导系统不仅能促使肿瘤细胞“自杀”，还能使细胞分化，延缓肿瘤细胞增殖。

要把我们对ATP信号传导系统的认识转化成能随时投入临床使用的新药，还有很长一段路要走。不过，很多实验室和药物公司都在积极研发各种药物，用于选择性地激活或阻断某一类ATP受体、抑制或促进ATP的释放、抑制细胞外ATP降解产物的活性等。

未来展望

ATP的广泛存在，让科学家面临一个难题：怎样才能开发出针对单一器官或组织，而不会对其他机体系统产生副作用的药物。不过，不同细胞上受体结构的差异，让针对特定组织的靶向疗法变得可行。哈克已在构建一种ATP受体，可融入实验室培养的细胞中，甚至直接插入实验小鼠体内，用于检测P2X受体的微小改变会产生哪些效应。这只是科学家利用可控方式调节ATP信号传导，研究活体生物体内相应变化的方法之一。

最近，美国俄勒冈健康与科学大学的埃里克·考克斯（Eric Gouaux）及其同事确定了斑马鱼P2X通道的晶体结构，这项研究可能是过去20年来最重要的一次突破。这一里程碑式的成就让我们可以从原子水平深入研究ATP受体的作用机理，也为从分子水平到整体水平全面认识ATP信号传导系统铺平了道路。这项研究还会显著加快新药研发进程。

一些最新证据显示，植物和蓝藻、变形虫、血吸虫等低等生物中也存在ATP受体，这说明对ATP信号传导通路的研究，在农业和传染病治疗领域同样具有重要价值。ATP信号通路存在于各种生命形式中，这就暗示ATP作为信号分子，可能在生命进化的初期就出现了——只是它同时兼具能量分子这一身份。很多报告都曾指出，在大多数无脊椎动物和低等脊椎动物中，ATP都可能对机体产生影响，这也说明ATP对生物界的影响非常广泛。

ATP是一种信号分子，这一想法在50年前饱受质疑；而今天，整个生物学界都在关注ATP的“第二重身份”，并推动了新药研发的进程。尤感欣慰的是，我们见证了生物学界的这一巨大转变，现在我们期待见证下一次转变：对ATP双重身份的研究最终将改善人类的生活质量。