互动科普

胆固醇迷局

只要降低低密度胆固醇水平，提高高密度胆固醇水平，是否就可以降低心脏病发作和中风的风险？以前的答案是可以，但最近一些研究却为这个答案增加了很多不确定性。

撰文 弗朗西·迭普（Francie Diep） 翻译 贾明月

只要对自己的胆固醇水平稍有在意的人，就会知道胆固醇分两种，一种是“好”的——即HDL胆固醇（高密度胆固醇）；另一种是“坏”的——即LDL胆固醇（低密度胆固醇）。有研究表明，血液中HDL水平越高，LDL水平越低，心脏病发作或中风的风险就越低。在美国，1/6的人胆固醇水平异常，他们可能总是希望，能找到一两种降低胆固醇水平的药物，以便改变自己的命运，但他们能找到吗？

过去三年中，两项大型临床实验的结果，给这些胆固醇水平异常的人带来了一个极不确定的未来：2008年的一项研究表明，LDL水平降低不一定会降低心脏病的发作风险；今年春天，另一项研究发现，HDL水平升高也不一定意味着心脏病发作或中风的风险降低。

这些发现令人困惑，但并非意味着人们应该停止服用降胆固醇药物。不过，这让我们看到了一个危险的逻辑陷阱：人们常常认为，通过一些手段，在病人身上获得了正常的检测结果，就等于这个病人的健康恢复了。一方面，药物一般无法使病人完全恢复到正常情况；另一方面，心脏病和中风的发作涉及一系列生化过程，这些过程的发生往往需要数年时间，而仅仅改变某一个过程，不一定能解决整个问题。

好坏之分

尽管如此，根据两种胆固醇在人体内的作用，科学家和医生还是认为，调整它们在人体内的水平可以预防心脏病发作或中风的发生。尽管胆固醇分子因阻塞动脉而声名狼藉，但在人体内的很多关键成分中，它都是不可替代的组件，从细胞膜到性激素都与它有关。实际上，这种脂类物质对身体十分重要，因此为了便于胆固醇在血液中的运输，人体进化出了数种机制来实现这个目的。就像油和水不相溶一样，脂质的胆固醇和主要成份为水的血液也不相溶，因此需要由一种保护性的运输工具来包裹胆固醇，然后带着它们在体内循环。两种最重要的运输工具是LDL（低密度脂蛋白）和HDL（高密度脂蛋白），前者将胆固醇输送到动脉壁，后者将它从动脉壁移除。HDL还是一种抗氧化剂，能减少动脉的不良炎症反应。

当LDL携带过多胆固醇在动脉内壁积累，形成粥样硬化斑块时，问题就出现了。多数情况下，斑块会稳定存在，不会立即导致健康问题，但它有时会突然“抽疯”，引起血栓。如果情况严重，血栓的存在使得血液无法向心脏或脑组织输送氧气，就会触发心脏病和中风。没有氧气，受累组织将坏死。

LDL水平高的人所形成的动脉斑块更易触发心脏病和中风。有些人患有一种名为家族性高胆固醇血症（hypercholesterolemia）的遗传病，因而LDL水平极高，完全无法清除血液中的胆固醇。他们在三四十岁时心脏病就会发作，比一般人群的平均水平要早20～30年。而不需药物，就可一直维持正常胆固醇水平的人（每100毫升血液中的LDL水平低于100毫克，HDL胆固醇高于40毫克），心脏病发作或中风的几率要小得多。

用药难题

上述所有证据都表明，胆固醇水平与心脏病风险有密切联系，这也难怪研究者，尤其是制药公司，会得出一个直白得有些草率的结论：任何能降低LDL水平并提高HDL水平的东西，比如药物或食物，都能降低心脏病风险。20世纪80年代，制药行业开始推出他汀类（statins）药物，这是一类包含多种子产品的降胆固醇药物，它们的工作机理是，抑制肝脏中一种负责合成胆固醇的酶的活性。临床研究证明，他汀类药物确实可以在高胆固醇人群中减少心脏病发作风险。但是，产生如此效果的，到底是药物的降胆固醇效应，还是药物对身体的其他影响——比如消炎作用（炎症引起动脉粥样硬化的可能性也很高）？或者二者都有？

在某种程度上，只要他汀类药物还有用，就很少有人会考虑它们究竟如何起效。但他汀类并非适合所有人。有些人承受不了它们的副作用，比如肌肉痛和较少见的肝损伤；还有些人单靠服用他汀类无法把LDL降低到理想水平。此外，在服用药物后，LDL水平得到良好控制的人中，至少有1/5仍会发作心脏病或中风。“对这些人，我们该怎么办？”美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）心血管研究负责人克里斯蒂·巴兰坦（Christie Ballantyne）说。

因此从上世纪末起，科学家便开始寻找他汀类药物的补充药物。一种是可以降低LDL的其他药物，比如依泽替米（ezetimibe）。这种非他汀类药物也可降低LDL水平，在2002年通过美国食品及药品管理局（FDA）的批准。研究表明，依泽替米是通过一种完全不同于他汀类药物的分子途径来降低LDL水平。至少从理论上说，联合使用一种他汀类药物和依泽替米来降低LDL水平的效果，应该比单一应用其中任何一种药物的效果都明显。另一种是烟酸（niacin）等可以提高HDL水平的药物。烟酸是一种B族维生素，同依泽替米一样，它和他汀类药物联合使用的效果——一种降低LDL，一种提高HDL，应该比单一用药好。

不过，还有一个关键问题是，不管是依泽替米还是烟酸，都尚未经过严格检验，不知道它们是否真能降低特定人群的心脏病发作和中风几率。相对于验证一种药物降低LDL或提高HDL水平的效果，此类研究更为复杂，研究周期也更长。为了确定一种药物是否真能降低心脏病发作或中风几率，研究者只能等待，直到有足够的受试患者心脏病发作或中风，才能对服用了药物和未服用药物的患者进行有统计学意义的比较。

因此，临床医生曾非常急切地想知道，2008年一项名为ENHANCE的研究得到了怎样的结果——该研究比较了两组身患家族性高胆固醇血症的人，其中一组联合使用依泽替米和辛伐他汀（simvastatin，一种他汀类药物），另一组只使用辛伐他汀。最终结果让所有人吃惊：联合用药并没有什么效果，至少从动脉壁厚度来看是这样（血管壁增厚是动脉粥样硬化的标志，也是心脏病的一种可能指征）。而不得不提的是，相对于只服用辛伐他汀的患者，联合用药组患者的LDL水平确实下降得更多——平均下降量要多出51毫克每100毫升。

显然，上述结果不仅没能解决问题，反而给研究人员带来了更多问题。LDL水平下降是否本来有益于心血管健康，只是由于依泽替米引起了某种拮抗效应，抵消了这种效果？降低LDL水平是否还像大多数人仍然认为的那么重要？这些问题的答案将在2013年揭晓，届时另一项研究的结果将会公布——这项研究的目的就是为了确定，在降低受试者心脏病发作和中风风险上，联合使用依泽替米－他汀类药物，效果是否要好于单独使用他汀类药物。

最初，作为提升HDL水平的药物，烟酸的临床结果看似更有前景。在2009年的一项实验中，研究人员在治疗心脏病的标准他汀疗法中，分别加入依泽替米和烟酸。结果发现，烟酸在降低受试者动脉壁厚度上，效果要比依泽替米好。综合这项研究和ENHANCE实验的结果，似乎可以看出烟酸比依泽替米更有前景。但在今年5月，情况发生了变化：美国国家心肺与血液研究所（National Heart, Lung and Blood Institute，NHLBI）叫停了烟酸的临床实验，因为研究者发现，联合服用烟酸和他汀类药物，降低心脏病发作与中风风险的效果并不比“安慰剂+他汀类药物”好。

目前，英国牛津大学正在开展一项类似的研究，研究人员在更广泛的范围内选择了一些心血管疾病患者，以确定烟酸对心脏病和中风到底有没有效果。

药物之外

到目前为止，只有他汀类药物能有效、安全地降低高胆固醇人群患心脏病与中风的风险，但这类药物为何能成功，原因还没有完全弄清楚。在美国克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）心血管医学部负责人史蒂文·尼森（Steven Nissen）看来，最近其他药物研究得到的令人失望的结果意味着：假如研究人员想要了解一种新药能否降低特定人群的心脏病发作率，他们必须设计一个实验方案，用以监测该人群中发作心脏病的患者数量。“改变一个生化指标并不等同于改善了患者的健康状况。”尼森说。尽管医生与患者并不愿意面对这种情况，但心血管疾病有着复杂的原因，改变一两个致病因素不一定能确保恢复健康。同时，贝勒医学院的巴兰坦说，如果医生同意，除了服用处方药，心脏病发作与中风风险较高的人还应该采取锻炼等其他辅助措施（如果医生认可的话），并且注意自己的饮食。