互动科普

2006年初，一个自称采用“自然疗法”的医生查德·利夫达尔（Chad Livdahl），因涉嫌给药品贴上假商标并通过邮件和电报欺诈美国民众，被美国亚利桑那州地方法院判处9年有期徒刑。他在图森市毒素研究国际公司工作的妻子兼商业合作伙伴扎拉·卡里姆（Zarah Karim），也受到相同罪名指控而被判处6年有期徒刑。两人同时还被处以高额罚金和赔偿。根据公诉人指控，这对夫妻因给美国各地的医生推销包装于小玻璃瓶中的假肉毒杆菌毒素，在一年多的时间中至少赚了150万美元。

低剂量注射肉毒杆菌毒素可平滑皱纹、缓解肌肉痉挛，是被非法生产、销售的多种医疗产品之一。据估计，世界医药仿制品市场的市场规模在每年750亿美元左右。但肉毒杆菌及相关产品的活性成分与其他药品的成分有本质上的不同：纯肉毒杆菌毒素是一种致命物质。事实上，肉毒杆菌神经毒素 （botulinum neurotoxin，BoNT）被认为是世界上最致命的潜在生物武器材料，与天花（smallpox）、炭疽（anthrax）和黑死病（plague）的病原体同为生物武器的“理想材料”。这种潜在的生化武器用途，使提炼这种毒素的非法实验室，以及在互联网上向世界各地大肆销售这种毒素的秘密分销商，尤其令人不安。

作为安全分析师，我们两年前开始调查上述非法全球贸易的规模和真相，发现真实情况令人担忧。这种曾经难以获得的致命毒素如今已泛滥成灾，可轻易获取或制造。我们也相信，有廉价、安全的具体措施可以降低上述风险，而且必须尽快采取这些措施。

一个多元化的市场

1989年，美国食品及药品管理局（FDA）批准美国加利福尼亚州艾尔建（Allergan）公司销售用于医疗用途的肉毒杆菌毒素。此后，该公司占领了肉毒杆菌毒素产品的大半个合法市场，2009年销售额更是达到20亿美元。不过其他几个可以合法生产肉毒杆菌毒素产品的制造商，包括法国的易普森（Ipsen）、德国的麦氏制药公司（Merz Pharma）以及中国的兰州生物制品研究所，也在开拓这个市场，而且在一些国家比艾尔建公司的销售额更高。FDA于2002年批准将BoNT用于美容方面，至今世界上只有7家公司具有生产可用于人体的药品级肉毒杆菌毒素的合法权利。其他许多公司，包括在美国的3家公司，可为实验室供应所谓试剂级的BoNT，它们不可用于人体，只可用于工业或科研方面，比如疫苗研制。

非法产品有时会被贴上已被认证的药品商标，更常见情况则是冒用一个与药品类似的名称，比如“Butox”或“Beauteous”。其中一部分是实实在在的赝品，根本不含肉毒杆菌毒素。但是易普森公司的调查员安迪·皮克特（Andy Pickett）和 马丁·梅韦斯（Martin Mewies）去年发表的一项研究指出，在他们检测的非法BoNT产品中，大约有80%的确含有该种毒素，不过不同产品中的含量差异很大。上述假冒BoNT产品的价格明显比正品低，它们的主要顾客是不守职业道德的医生和美容师，他们通常通过互联网从非法生产者或中介手中购买赝品，从而赚取差价。而真正的BoNT产品制造商，估计每年至少会因此减少数亿美元的销售额。

使用非法产品的人，可能付出惨痛代价。在2004年的佛罗里达州事故中，有4人因在美容中使用了BoNT而导致严重的肉毒素中毒（botulism），性命危在旦夕，不得不住院数月并用呼吸机维持生命。这起事故的起因是，一名被吊销了医师执照的医生，从一个有资格生产试剂级产品的生产商手中购买了BoNT，并给自己及3个病人注射了过量毒素。事故中的每个人被注射了多少剂量的毒素不得而知，不过该名医生可能犯了严重错误，错把剂量单位（1单位为4.8纳克BoNT，即十亿分之4.8克）当成了微克（μg，百万分之一克）。

非法销售试剂级肉毒杆菌毒素产品用于人体的其他案例已见诸报道，并且有证据显示合法的药品级产品极少发生被盗或转向黑市销售的情况。然而，绝大部分非法产品来源不明（主要是在亚洲市场），其非法卖家可能是、也可能不是产品的制造者。

我们发现，仅在中国，就有20家自称公司的组织机构在网站上宣称自己是BoNT的“授权”供应商，并且在销售相关的美容产品。经查实，网站上提供的地址要么不存在，要么就是没几个人的小办公室。易普森的分析显示，无论这些网站背后的组织是什么，他们的确都拥有获取真正肉毒杆菌毒素的途径。

有证据显示，BoNT非法产品的制造者同时也向前苏联地区供应产品，可能有犯罪组织牵涉其中。近年来仿制医药品泛滥已成为俄罗斯的一个常见问题，据估计，俄罗斯境内90%的美容机构至少在一段时间内使用过非法BoNT制品，对此我们并不感到惊讶。据一名安全顾问描述，俄罗斯境内的一个非法BoNT产品供应组织至少已经存在了三年时间。据称该组织位于车臣共和国的某处，销售代表携带非法BoNT产品定期往返于车臣共和国和圣彼得堡之间，装非法产品的小琉璃瓶上的标签与合法产品几乎一样。如果有客户询问销售代表可以供应多少数量的产品时，销售代表会回答说任意数量，即使客户想购买1 000瓶也照供不误。

印度的仿制药品制造者现在还没有卷入非法BoNT生产行业，但他们迟早也会加入进来。目前，印度有一家合法的制造者，从2007年开始生产一种名为“BOTOGenie”的BoNT产品。此外，印度国内用于美容及治疗用途的BoNT产品市场都较活跃。印度面向外国人提供廉价医疗服务的市场规模也在不断扩大，而这很可能会吸引该国的仿制药品制造链加入相关产品的生产行列。

从安全角度来看，这个膨胀的市场可能会带来严重的问题，因为制造者及分销者从小规模销售用于美容的非法BoNT产品，发展到直接向阴谋组织大量出售肉毒杆菌毒素，仅有一步之遥。事实上，如此前俄罗斯的例子所示，上述两种行为的区别可能已经变得模糊。此外，目前几乎没有防止制假者或犯罪者安装生产设备的有效措施，因为制造肉毒杆菌毒素不需要引进外来设备，只须适度掌握微生物学方面的知识或技能即可。

容易制造，却难于应用

制造BoNT的肉毒杆菌（Clostridium botulinum）存在于土壤中，它们是一种厌氧细菌（anaerobic），只能在无氧条件下存活。过去，肉毒素中毒最常见的原因是食物，比如已经损坏或未经杀菌处理的罐装食品。而如今，在成人中更常见的形式是伤口肉毒素中毒，这种情况大多发生在瘾君子身上，他们在给自己注射毒品的过程中感染了肉毒杆菌。

肉毒杆菌产生的纯毒素，就其本身来说，是目前世界上毒性最强的毒物。制造能够致死的微量毒素所需的设备，在全世界的生物实验室里基本上都是标准设备。具有与生物学硕士同等学力的人，就可以在一个月之内完成必要的步骤，制造出足够造成大量人员伤亡的毒素。

BoNT的毒性非常强，普遍认为只需一个毒素分子即可使一个神经细胞失去活性。毒素物质会阻断神经末梢的受体，抑制神经活动并使周围肌肉麻痹。如果将纯净的BoNT注入静脉或肌肉，仅需0.09～0.15微克即可杀死一个体重70千克的人。虽然毒素通过吸入方式输送至神经纤维的效能较低，但吸入0.70～0.90微克的毒素也足以使一名成人毙命。通过口服方式摄取BoNT的效能最低，需要70微克才会致命。换一种说法，一克BoNT如果通过口服方式可致1.4万人死亡，而如果通过吸入方式，则可造成125万人死亡。

存在于自然界中的所有肉毒杆菌菌株均可产生BoNT，而合法制造者使用的是其中的高产菌株。其中一种名为霍尔的菌株，被广泛应用于多个研究机构的实验室中，并被储存于美国国家细胞种质库（cell culture collections）里。想制造毒素的人，只要能够获得上述细菌，就能很容易地掌握使用细菌的方法，因为相关的指导说明在过去50年内已广泛发表于科学文献中。

制作毒素的过程开始于一个肉毒杆菌小菌落（colony）。将该菌落悬浮于一种常见的营养肉汤中，让它在细菌培养器及发酵桶中增殖3～4天。然后，将发酵桶中的混合物取出，通过离心或过滤的方法，分离出含有浓缩毒素的上清液。当然，制药企业会采取进一步净化措施，以保证最终产品的质量和稳定性，并将它固化成粉末，包装于小玻璃瓶中。当终端用户需要使用该产品时，向小玻璃瓶中加入10毫升生理盐水，粉末几秒钟内即可溶解。得到的溶液必须在几个小时内使用，否则会失效。

一旦暴露于环境，BoNT就会变得相当脆弱，这导致以往将它发展为武器的努力均告失败。美国和苏联都曾成功地研制出了通过气雾剂播散BoNT的武器。伊拉克也曾经研制过含有BoNT的炸弹，但基本无法投入实用。有翔实记载的唯一一次由非政府人员实施、把肉毒杆菌毒素当作武器使用的尝试，出现在20世纪90年代初。日本一个以宣扬世界末日为宗旨、成员包括医生和科学家的邪教组织——奥姆真理教，几次试图通过藏于公文包内的喷雾器将气雾剂化的BoNT播散出去。上述袭击行动均告失败，不过仅仅是因为该组织所用的肉毒杆菌菌株制造毒素的能力较弱，喷雾器的喷嘴被堵住了，而且袭击行动中部分充满负疚感的执行人员也未能激活他们的“武器”。

恐怖分子使用BoNT最可能的方式包括向食物或饮料中投毒。2005年，《美国国家科学院院刊》上发表了一份研究报告，分析了牛奶在从生产到消费的整条供应链中，往几个关键步骤中投毒的可能策略。这篇文章就如何鉴别可能成功的破坏方式，引发了一场争论。不过，这篇论文的作者——美国斯坦福大学的劳伦斯·M·魏因（Lawrence M. Wein）和刘一帆（Yifan Liu）当时大概也没有想到，恐怖分子如今可以从互联网上的匿名提供者那里购买毒素，而不必自己去制造了。因此，他们所假设的投毒阴谋，如今看来更加容易实现了。

评估风险

国际社会防止生化武器扩散的努力，通常集中在限制需求和限制供应这两方面。限制需求的主要方式是给相关国家施加压力，迫使其停止发展武器；限制供应则主要依靠严格控制武器制造设备和制造技术的交易。然而，相关的出口管制和协议，比如1972年的《禁止生物和有毒武器公约》（Biological and Toxin Weapons Convention）和1993年的《禁止化学武器公约》（Chemical Wea-pons Convention），都是由各国政府制定用于限制各国政府的。而如今，国际非法肉毒杆菌毒素产品的增长已经造就了一种全新的复杂形势，因为寻找毒素生产供应商和推动毒素市场需求的，都不是政府，而是个人。

互联网在提供便利的供应和扩大市场需求方面，发挥了独特而重要的作用。这也使得肉毒杆菌毒素的扩散风险，比其他任何有潜力成为生化武器的物质都大。我们的研究显示，互联网上肉毒杆菌毒素卖家的数量在过去两年内迅速增加，可能在一定程度上揭示了非法BoNT制造者的大量增长。然而，这一情况并未引起负责阻止生物恐怖活动或打击仿制药品交易的相关机构的重视。相反，这种交易掉进了两种司法权力之间的真空带。

事实上，一些传统的武器限制措施很可能无法有效阻止这种新威胁。例如，试图通过限制设备或信息来影响供需关系中的供应方，并不能真正阻止未来的BoNT制造者，因为制造毒素所需的材料极为常见，肉毒杆菌本身的分布也极为广泛。

限制仿制品的市场需求，可能有助于阻止非法制造者。药品级毒素的制造商采用了先进的防伪技术，比如印刷于外包装上的全息防伪标志或可查询真伪的产品序列号，以保证医生和美容师能够确认自己买到的是正品。为使终端用户能够认识到非法产品的危险，易普森公司的研究人员还以讲座、海报和科学论文的形式，将他们对非法产品的部分分析结果公之于众。

艾尔建公司目前正在采取平稳而且有选择性的措施来遏制非法产品的蔓延，其中包括与中国执法人员合作，关停了位于山西的一家非法BoNT经营机构。但是，因为非法BoNT实验室数量巨大，并且很可能会继续增加，生产合法产品的公司既没有相关的专门技术、资源，也没有权力去追查并起诉这些犯罪活动。

另一个关于非法药物的例子，或许提供了一种更为有效的方法。就在几年前，抗疟疾药物青蒿琥酯（Artesunate）成为非法药品市场的目标。到2007年，在东南亚地区销售的青蒿琥酯中，有三分之一到一半实际上是仿制产品，其中大部分不具有治疗作用。因此，不仅青蒿琥酯的合法生产商蒙受了经济损失，大量病人也因得不到真正的治疗而死亡，导致疟疾病情不断恶化。就在同一年，一项相当复杂的、代号为朱庇特行动（Operation Jupiter）的国际合作展开，专门打击青蒿琥酯仿制品贸易。参与该行动的合作方包括韦尔科姆基金会、国际刑警组织、加拿大皇家骑警、澳大利亚药物管理局、中国公安部知识产权局、世界卫生组织、美国疾病预防与控制中心，以及其他几个较小的机构和非政府组织。

虽然朱庇特行动在打击非法药品方面取得了许多经验教训，最值得注意也是最重要的一次行动，是收集了5个不同地点销售的数百份假冒青蒿琥酯样品。这5个地点分别位于柬埔寨、老挝、缅甸、泰国和越南。收集上来的样品被送往高水平的实验室进行深入分析，以便确定每一个样品所特有的“产品签名”。分析人员可以从中推算出不同非法青蒿琥酯生产者的数量。凭借上述信息，执法机构就可以将中介机构销售的产品与实际生产者进行匹配，掌握其分销网络的大致情况。通过这种方法，行动人员发现至少有部分仿制品来源于中国东南部，从而使当地的执法人员能够捣毁相应的违法经营机构。

我们一点也不怀疑说服各国政府参与抵制非法肉毒杆菌毒素生产者的困难性。但我们相信朱庇特行动值得借鉴，因为该行动提供了一种科学的方法，至少能让我们开始了解这个问题的涉及面有多广。如果执法机构能够采取第一步措施，设立卧底诊所去购买非法BoNT产品，即收集样品，然后实验室的分析就可以初步摸清非法生产者的数量。这些信息随后可用于追查犯罪组织，或指明某次袭击事件中毒素的可能来源。

作为安全分析师，我们认为理论上有无数种因素可威胁到公共安全。不过，只有极少数生化物质能够被非政府袭击者用于制造大量的人员伤亡。现在，由于非法生产和互联网交易的存在，BoNT成了这极少数生化物质中最容易获取的一种。虚荣心正在促进非法BoNT产品暴利市场的繁荣，但如果以为破坏分子还没有注意到这笔好生意，那就应该说是愚蠢了。