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罕见病的诊断者

NIH的医学诊断师威廉·A·加尔，致力于揭示各种罕见病的成因，并探寻相应疗法。他领导的NIH未确诊疾病研究组，发现了一些难倒其他医生的疾病的成因。

采访 布伦丹·博雷尔（Brendan Borrell） 翻译 谢杨 

这是一名特殊患者。20多年来，露易丝·本奇（Louise Benge）一直都很痛苦：小腿变得像两块砖头，如今只能在轮椅上度日。

许多医生束手无策，无法诊断出病因。威廉·A·加尔（William A. Gahl）可能是医生中的一个例外。这位美国国立卫生研究院（NIH）的科学家，在看到该患者的X光片的那一刻，就知道这是他必须接收的病例。

加尔既是科学家也是医生，他领导着“未确诊疾病研究组”（Undiagnosed Diseases Program），致力于揭示各种罕见病的成因，并探寻相应疗法。本奇的X光片显示，她腿脚的血管内壁有一层厚厚的钙质，限制了血流。本奇的妹妹波拉·艾伦（Paula Allen）和其他几个亲属也患有这种疾病。过去几个月，加尔证实了该疾病的遗传根源是调节钙的一个基因发生了突变，进而提出可用一种已经上市的药物来治疗。现在他正在评估这一治疗方案。

现年61岁的加尔，因为对生物化学里的一类难题产生兴趣，从事了疾病诊断这一行。他曾梦想成为一名数学家，但在麻省理工学院读大二时，修习生物化学之后，他的兴趣转变了。那时，科学家开始认识到，很多会导致身体畸形或发育迟缓的遗传病只是由于某一个酶有缺陷而引起的。

加尔产生了攻克这些医学难题、帮助患者康复的念头。随后，他在治疗胱氨酸病、赫曼斯基－普德拉克综合征（Hermansky-Pudlak syndrome，白化病的一种）等诸多疾病中都取得了重大发现，而后又于2008年创立了NIH的“未确诊疾病研究组”。

虽然加尔拥有尖端的医学技术，并和美国食品及药品管理局（FDA）一道，致力于改进罕见病的疗法，但他仍然清楚地认识到医学所面临的成本制约。在最近一次采访中，加尔讲述了他作为疾病诊断师和患者代言人所面临的挑战。

《科学美国人》：你们如何决定接收哪些病例？

加尔：我们想做诊断，也想促进医学和科学的发展。我们有很多评判依据，比如会考虑病人是否患上了新的疾病，是否有机会发现疾病在遗传和生化上的成因等。另外，我们还会考虑顾问的意见，他们中很多人都是症候学（symptomatology）专家。最终决定接收哪些病例，则由我来定夺。

绝大多数情况下都很容易决定是否接收某一病例，但有时也很难定夺。在我们已经收到的1 700个病例申请中，我们只接收了约400名。

《科学美国人》：人们是怎样在第一时间找到你们的？

加尔：通常，他们是通过媒体宣传或者患者援助团体了解到我们的。有些客户了解我们这个小组，这当然是最好的病例。实际上，只要提供病历和医生推荐信，任何人都可以自由申请。

《科学美国人》：接收了露易丝·本奇和她妹妹这两名患者后，你们首先做了什么？

加尔：目前，我们已经看到她们的X光片和病历。她们需要来贝塞斯达（Bethesda）呆大约一周，以便我们进行检测，并取得生物学样品。她们的父母都很健康，所以我们可以确定这种疾病是由隐性基因突变（recessive mutation）造成的。父母双方每人只有一个隐性基因，患病子女则有两个隐性基因。我们首先确定了突变在基因组中的大概位置，然后通过靶向测序（targeted sequencing），在确定的某个基因（NT5E）中找到了突变，该基因与腺苷酸（nucleoside adenosine）的产生有关。我们还发现另外两个家庭也有类似症状，并确定了他们的突变。

《科学美国人》：一旦确定突变，你们的工作就结束了吗？

加尔：没有，下一步是将遗传和病理联系起来。曼弗雷德·勃姆（Manfred Boehm）实验室的辛西娅 · 伊莱尔（Cynthia Hilaire）是一名研究心血管系统细胞分子生物学的专家，在一系列体外实验中为病人培养了皮肤细胞。他们将一个正常的NT5E基因片段插入到细胞中，结果发现细胞功能正常了。然后，他们又做了一项实验，向细胞中添加腺苷，结果发现钙化作用（calcification）减少了。这些实验结果使我们更深入地理解了腺苷在钙调节中的作用。由于多种原因，我们不能只给患者使用腺苷，不过可以用二磷酸盐类药物（bisphosphonates，治疗骨质疏松的一类药物）进行治疗。我们正在研究这些药物是否有效。

《科学美国人》：您既是医生也是科学家，看病和科学研究之间有何区别？

加尔：这两种不同的工作都需要冷静，也都需要充满激情。看病比科学研究更复杂，因为人有多面性。如同构成了家庭关系一样，他们会对你充满信任或缺乏信任、或者从你这边获取希望，你需要很负责地进行大量持续性工作。我们可以放弃实验，但绝不能放弃患者。

你可以与患者有情感交流，但不能陷得太深，因为许多患者都会逝去。医患关系真的需要找到一种平衡，这与你和实验室的关系非常不同。不过，在实验室研究中也要有激情，否则你就会半途而废。

《科学美国人》：面对这么多棘手的病例，你如何保持同情心？

加尔：这对医生来说是一个很普遍的问题，因为医生不习惯失败。但在某些情况下，必须接受不可避免的失败。不管成功有多难，我们都需要它，以抚平失败的悲伤。我尽量不去回想失败，只想已经治好的病例。

《科学美国人》：过去两年间，医疗成本上升的消息不断。对于资源有限的社会，在治疗罕见病时应该承担什么义务呢？

加尔：罕见病中的每一种都很少见，但总体上却是一个庞大的数字。恕我冒昧，事实上，我们每个人身边都可能有身患罕见病的亲人或朋友。

我认为衡量和评判一个社会，要看它如何对待最不幸的人。罕见病的患者是被遗弃的人。他们被医疗事业放弃，被亲人和朋友孤立，因为他们的疾病连名字都没有。甚至连医生都对他们避之不及，因为没办法做出诊断的疾病会让医生觉得很难堪。

有时，我们会看到病人因不能确诊而感到极端恐惧，他们被确诊后会感谢我们，拥抱我们，因为他们对未来不再茫然，不确定性消失了。他们可以说出自己所患疾病的名字，这对很多人而言意义重大。

有时，治疗罕见病的经验对一般疾病也适用。例如，通过研究露易丝·本奇的病情，我们找到了新的途径来改变血管和骨骼中的钙化作用。这一发现可能对治疗心脏病有重要意义，因为冠状动脉血管（coronary arteries）表面钙的累积会限制血液流动。

《科学美国人》：你估算过一次诊断所需的成本吗？

加尔：最开始的两年，我们接收了160名患者，大概对50名患者进行了诊断，其中15名患有非常罕见的已知疾病。总成本大约500万美元，平均每人约10万美元。需要注意的是，其中一些患者来我们这里之前已经花费了上百万美元。他们去过梅奥诊所（Mayo Clinic）、克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）、约翰斯·霍普金斯大学、哈佛大学、斯坦福大学。

另一方面，我们的工作也有附加价值。我们已经发现了一种新疾病，并为发现更多新疾病打好了基础。我们拓展了对一些疾病的认识，如先天性2B型糖基化缺陷病（congenital disorder of glycosylations type 2B），并鉴定出了与脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia）和痉挛性截瘫（spastic paraplegia）相关的一种神经疾病中的一个突变。

对于那些无法确诊的病人，我们也会满怀希望地根据症状进行治疗，所以我认为这些钱用得其所。

《科学美国人》：但是你的团队一定设置了财务上限吧？

加尔：我们只设置了成本总额限制，而在如何花钱上并没有太多限制。因此，我们必须慎重分配，就像战场上的生死抉择一样。分配决策必须考虑资金和医生的时间。

当我们衡量某一个诊断的价值时，必须与下一个病例或另外10个病例相比较。每个患者都希望我们尽全力诊断，但我们必须作出抉择。我们不会进行全基因组测序（whole-genome sequencing），但会对基因组的部分编码片段（外显子）进行测序。另一方面，如果花更多成本来测定整个家族的相应序列，我们能获得巨大的科学价值。我们会综合考虑成功概率和成本来做评判。

《科学美国人》：如果医生在诊断中测定外显子序列，是否会引起法律问题？

加尔：目前，全外显子组测序（whole-exome sequencing）还没有被批准用于临床实验。我们用它来寻找致病基因，成本大约为4 000美元，这一成本正在迅速下降。一旦确定了基因，我们就会把该基因送到经过认证的检测机构进行测序，然后就可以告诉病人诊断结果。目前，如果医生遇到的是脊髓小脑共济失调这样的退行性疾病（degenerative disease），可能有多种遗传病因，就必须通过多家商业性的分子诊断机构进行检测，这些机构在相关基因的检测上都有各自的专利。这样的测序可能要花费数万美元。

我觉得，这些公司在向医生解释他们所做的检测时，可能会出现法律问题。

《科学美国人》：随着全基因组测序的推广，你觉得会出现其他问题吗？

加尔：如果某人天生有基因缺陷且被载入病历，而保险公司通过某种方式知道相关信息，那该怎么办？这是全基因组测序可能会引发的问题。我认为，社会有责任保护患者的隐私，让他们免受歧视。当患者接受全基因组测序或全外显子组测序时，应该让他们自己决定如何处理这些数据。

《科学美国人》：人们经常把你与豪斯医生（Gregory House，美国一部电视剧的主角，也是做医学检测的）相比较。该电视剧的剧组联系过你吗？

加尔：我觉得他们不会联系我。CNN（美国有线电视新闻网络）采访我时，曾问我如何比较自己和豪斯医生。我说：“我不会比较，因为我既不是一个反社会的人，也没有吸毒。”但最大的区别是，我们的患者都有慢性疾病，这不是60分钟内能治好的。这都是真实的故事，而不是编造虚构的。这些患者的真实故事足以让你泣不成声。

罕见病又称“孤儿病”（orphan disease），是指那些发病率极低的疾病。根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病是指患病人数占总人口的0.65‰～1‰的疾病。根据美国国立卫生研究院（NIH）的统计，目前已有6 500种疾病被确定为罕见病。

世界各国对罕见病的认定标准存在一定的差异，目前我国尚无官方的权威定义，因为中国对罕见病的发病情况尚不十分清楚，而国外数据不一定适合中国国情。国内为人熟知的罕见病包括：白化病、苯丙酮尿症、法布雷病、亨廷顿氏病等。

白化病（albinism）是一种黑色素缺乏引起的疾病。由于先天性缺乏酪氨酸酶（或酪氨酸酶功能减退），黑色素合成发生障碍，患者通常全身皮肤和毛发缺乏黑色素而呈白化现象。白化病属于家族遗传性疾病，为常染色体隐性遗传，常发生于近亲结婚的人群中。

苯丙酮尿症（phenylketonurics，PKU）是一种氨基酸代谢病。由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺陷或活性降低，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积并从尿中大量排出。苯丙酮尿症属常染色体隐性遗传，我国发病率1/16 500。

法布雷病（Fabry disease）是一种鞘糖脂类代谢疾病。由于α-半乳糖苷酶（α-galactosidase）先天性缺陷，患者体内一些脂质，特别是酰基鞘氨醇三己糖苷和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解，在患者血管和各器官广泛蓄积，造成四肢剧烈疼痛，并对肾、心脏、脑、神经等各器官产生严重损害。法布雷病是一种十分罕见的X染色体连锁显性遗传疾病。

亨廷顿病（Huntington’s Disease）是一种神经退行性疾病。患者第IV号染色体上的Huntington基因发生变异，产生的异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，丧失说话、行动、思考和吞咽的能力，直至死亡。亨廷顿病症是一种家族显性遗传疾病。