互动科普

你身体的细胞中有一种基因，在脊髓的早期发育中扮演着重要的角色，但现在它属于哈佛大学；你体内另一种基因的专利权，则归美国卫生和人类服务部(U.S. Department of Health and Human Services)拥有，该基因能表达一种令甲肝病毒附着于宿主细胞的蛋白；总部位于美国特拉华州威尔明顿的因赛特公司(Incyte)则为一种组胺受体的基因申请了专利 (组胺是细胞在花粉热季节所释放的一种化合物)。在所有已知与癌症有关的基因中，一半以上都申请了专利。

人类的细胞含有将近2.4万个基因，这些基因构成了我们身体中100万亿个细胞的设计蓝图。到2005年年中为止，美国专利商标局所批准的由各企业、大学、政府机构以及非盈利团体提出的基因专利申请，约占人类基因组的20%。更准确地说，根据麻省理工学院的费奥纳·默里(Fiona Murray)和凯尔·L·詹森(Kyle L. Jensen)在2005年10月14日的《科学》杂志上所发表的研究报告，在美国国家生物技术信息中心的数据库所储存的23,688个基因中，有4,382个基因已被申请了至少一项专利。而仅仅因赛特公司一家，就对将近10%的人类基因拥有专利。

这项对基因数据库的调查证实，对于生命物质的专利申请已经完全确立。但是，对于很多人来说，这种做法仍然很古怪、违背自然规律并令人担忧。通常，对此的第一个质疑就是：“你怎么能够对我的基因拥有专利权？”就像怎么能有人对某种老鼠或鱼持有财产权一样。它们是自然的产物，又不是人类发明的。假如已知的癌症基因有一半都被注册专利了，会对科学研究的开放性产生怎样的影响？那是否意味着研究者必须花更多的时间在法庭上争辩，而不是去寻找治愈癌症的方法？

伦理学家、法官、科学家以及专利审查员们不断地置身于这些辩论之中，而这样的争论只会在个性化医疗、基因组学及蛋白质组学研究(即同时研究多种不同基因或蛋白质活动的科学)的新时代中愈演愈烈。医生们将越来越依赖经专利注册的测试。这些测试使临床医生们能为那些接受了基因剖析的病人选配最佳的药方。研究者们已经在对整个基因组的功能进行评估。而在这些复杂研究中所涉及的许多生物分子，可能会因为专利使用权的规定而引起麻烦。这些规定或将对新疗法的研究造成阻碍，或加剧这个国家已经沉重的医疗保健负荷。

太阳下的一切事物

“谁拥有生命？”——这个问题早就有人问过。然而，这次麻省理工学院的研究人员们对于分子生物学中知识产权的盘点却很适时，因为2005年是美国最高法院就生物专利权问题作出具里程碑意义的重大裁定的25周年纪念——1980年，美国最高法院裁定，自然物质只要有人类介入的痕迹，在本质上它就是“人造”的，也就可以申请专利权。

1972年，通用电气公司的工程师阿南达·M·查克拉巴蒂(Ananda M. Chakrabarty)为一种可以分解浮油的假单胞菌属(Pseudomonas)的菌株申请专利。与生物修复专家用于分解浮油的多种菌株相比，这种菌株的分解效率更高。查克拉巴蒂并不是利用所谓的基因工程技术来得到这个菌株的。实际上，直到他提出申请的那年，DNA剪接技术才发明。其实他所用的是一种更经典的方法，他设法使该菌株接受来自其他菌株的、具有所期望特性的质粒(环状DNA)。专利局驳回了查克拉巴蒂的申请，理由是：“天然产物”是“活的生物体”，不能申请专利权。

1980年，美国最高法院决定重审这个案件时，分子生物学已经发生了彻底的改变，将一种生物的DNA拼接到另一种生物中变得很普遍。在那年，一个专门利用这种DNA剪接新技术的公司——安进公司(Amgen)成立了。同时，一篇详细讲述如何利用基因重组技术合成干扰素的论文也刚发表。斯坦利·科恩(Stanley Cohen) 和赫伯特·博耶(Herbert Boyer)获得了一项处理DNA的核心技术的专利权。那时，满街都是对科学技术的热情拥护者。美国国会通过了拜杜法案(Bayh-Dole Act)，允许大学拥有其研究成果的专利权，并允许它们对技术的专利使用权进行独家转让,而史蒂文森-怀德勒法案(Stevenson-Wydler Act)则允许美国国家卫生研究院及其他联邦机构也享有同样的权利。

美国最高法院的法官们收到的“法庭之友”(friend-of-the-court)意见书中，对查克拉巴蒂的专利申请毁誉参半，既有持赞成意见的，也有持反对意见的。从基因技术公司(Genetech)到加利福尼亚大学董事会这样的团体，都极力主张对该专利申请予以批准，并列举了此举将对药品研发、环境恢复以及新型能源等方面带来的好处；而由激进分子杰里米·里夫金(Jeremy Rifkin)任联执主席的人民商务委员会，则极力反对生命的商品化，并阐述此举会在不久的将来造成环境灾难。

根据大多数意见，大法官沃伦·伯格(Warren Burger)以不相关为由驳回对生物专利权的反对，并提出“太阳下的任何人造事物”都可以申请专利。现在，法庭的唯一问题就是决定这种细菌是“天然产物”还是人类的发明。“爱因斯坦不能为他著名的E=mc2定律申请专利；牛顿也不曾拥有万有引力定律的专利权”为大家所公认。然而，被查克拉巴蒂基因改造过的细菌，作为“人类智慧的产物”则有不同之处。法庭驳回了里夫金 “令人恐惧的可怕后果的展示”，表示这并不能阻挡发展的进程。伯格表示：“研究者们在还不能确定研究成果可以获得专利保护之前，就已经进行了大量的研究工作。这间接表明，关于可专利性的立法或司法的法令，并不会阻止那些具有科学头脑的人对未知事物的探索，就如同克努特(Canute)国王不能支配潮汐一样。”

就在这个裁决以5:4的微弱优势获得肯定之后，产业界和学术界又开始期待着查克拉巴蒂一案中的可专利性获得更为广泛的诠释，即不仅基因可以申请专利，其他生命物质——例如全部的生物体和细胞(包括干细胞)等，也可以申请专利法的保护。早期的基因专利认证都紧紧遵循化合物的专利认证惯例。事实上，因赛特公司对你身体里的组胺受体基因并不持有专利权，它只对它分离和纯化后的形式持有专利权。(专利审查员或法庭会不时地援引美国宪法中禁止奴役的法案，来解释对具体的人或者他或她的身体器官拒绝签发专利的原因。)分离和克隆的基因及其表达的蛋白质的专利权，使其所有者具有独享在市场上出售该蛋白质(例如，胰岛素或人类生长激素)的权利，这与化合物制造商纯化维生素B并对它提出专利申请类似。

投入少，独创性就少

到了20世纪90年代，科学技术发展的坚定步伐又一次使情况发生了彻底的改变。推动人类基因组计划的高速DNA测序技术在20世纪90年代出现后，从化合物专利认证简单类推而来的生物专利认证标准不再适用。

表达序列标签(EST)是一段位于基因末端的、仅几百个核苷酸长的DNA序列。它可以被用作探针，快速地从染色体中找出全长的基因。研究者们开始为EST申请专利，有时一次就为成百的EST申请专利。当他们申请专利时，并不真正清楚这些EST具体的功能。通常，这些申请者只是通过对蛋白质和DNA数据库的随意搜索，对这些基因片断的生物功能进行猜测。美国国家科学院的前院长布鲁斯·艾伯茨(Bruce Alberts)曾说:“这只要求很少的投入，而几乎没有独创性。”

为功能不明确的DNA序列申请专利的理由，是这些EST可以作为研究工具。然而，这个原因正是科学界所担心的。EST探针的专利权持有者也许会要求研究者申请这些工具的使用权，而使医药研究的开支增加、过程变得繁杂，这可能阻碍新的诊断学和治疗学的发展。

在1998年《科学》杂志上发表的一篇文章中，密歇根大学法学院的丽贝卡·S·艾森伯格(Rebecca S. Eisenberg)和现任职于哥伦比亚大学法学院的迈克尔·A·赫勒(Michael A. Heller)表达了对“反公有”(anticommons)出现的担忧。“反公有”与传统上所有科学家免费共享知识库相对立。而其中的一些申请更是将申请的范围提升到了一个放肆的地步(这些申请不只包括EST，甚至还包括任何与之相邻的DNA)，这越发使那些担忧加深了。理论上说，那样的申请可以被解释为承认其对一整条染色体的所有权。

然而，一个对这些专利申请更进一步且更为聪明的反驳是，用EST来确定基因位置的应用，实际上是在数据库中而不是在实验室中实现的。EST的价值更多是作为信息而存在，并不像那些符合专利申请条件的“工艺、机械装置、生产流程和物质构成”那样有形可依。在传统上，抽象的概念通常被排除在可申请专利的物质之外，虽然在过去的十年中，一些联邦法庭的案件对此界定并不是很清楚。

允许信息专利化可能会破坏影响整个体系基础的平衡。为了换取20年的专利权，专利申请者必须公开发明过程，以便让其他人能够运用这些知识来提高现有的技术。假如这些要公开给其他人的信息恰恰是被申请专利的信息本身，那么这种传统的交换专利权方式又怎么能行得通呢？在研究过程中利用这些信息又是否有侵权的风险呢？

鉴于这些压力，美国专利局在2001年制定了新的最终指导方针，该方针指示专利审查员在授予生物技术专利权时，要看是否具有明确的实质性用途。在大多数其他技术专利申请中，所申请专利的发明是否有用并不是首要条件，是否最新的发明才是最重要的条件，因为没有人会为没用的发明寻求专利保护。然而，在生物专利的申请中，对于发明有用性的衡量是维持专利质量的重要标准。仅仅指出DNA序列可作为基因探针或染色体标记，已经不能符合这个新规定的要求。

这些改变已经显现出效果。美国国家科学院的数据显示，迄今为止，仅有很少数量的EST享有专利权。2005年9月7日，专门受理专利案件上诉的联邦巡回上诉法院(CAFC)所作出的决定，肯定了专利局为剔除无用及过度空泛的专利申请所采取的措施。专利局拒绝了Monsanto公司对五种与指定疾病无特定关联的植物的EST所提出的专利申请，而法庭同样驳回了其上诉。正如联邦巡回法院大法官保罗·米歇尔(Paul Michel)所写的那样，这些专利权差点儿就成了“狩猎执照，因为这些EST只有在为了进一步获取其潜在的基因信息时才会被用到”。

近几个月来，令人担忧的有关“反公有”程度的数据已经开始浮出水面。2005年11月中旬，美国国家科学院发布了名为《收获基因组及蛋白质组研究的利益》的报告。作为该报告的一部分，一项关于生物专利对于基因组、蛋白质组和药物开发研究影响的调查，收集了655个随机选取的来自大学、政府实验室及制造业的研究者的意见。这项研究发现，只有8%的学者表示自己过去两年的研究与他人所持有的专利有关；19%的受访者不清楚自己的研究是否与他人持有的专利有重复；而剩下的73%则说，他们不需要用到别人的专利。最后，报告得出结论：“目前看来，对专利品的使用或对生物医药研究的信息输入，似乎还没有对学术界的生物医药研究者造成明显的负担。”

被积极查询的专利数目也显著下降。根据《自然—生物技术》近期的一篇报告，有关核酸或其相关词的专利在2001年达到最高值，约4,500项；而在接下来的四年中该数目持续下降。专利局严格对用途的要求或许是造成这种趋势的部分原因。

这种下降趋势也许与生物医药科学领域中所进行的开放资源运动的成功有关系。类似的运动在信息技术领域也曾发生过。1996年，来自世界各地公共部门及私营部门的科学家们拟定了百慕大原则，规定所有与人类基因组计划相关的DNA序列信息都应该立即递交到公共数据库中。随后，在其他的一些大规模计划中也提倡数据共享，绘制人类基因组遗传变异图的单核苷酸多态性协会(Single Nucleotide Polymorphism Consortium)就是其中之一。有时，研究者是为了确保该信息不被其他人占为己有，而防卫性地申请专利。参与SARS病毒发现及测序的公司和公共卫生团体正试图建立一个“专利库”，以便共享SARS的基因组信息。

这种对知识共享的热忱，使那些想利用公共信息牟利的企图不能得逞。基因组学领域的两大领头羊——赛雷拉公司(Celera Genomics)和因赛特公司都在本世纪初改组为药物研发公司。而带头以私人名义对人类基因组进行测序的J·克雷格·文特尔(J. Craig Venter)也离开了赛雷拉公司，变成了一位公开的评论家。文特尔在2003年的一个会议上评论说：“历史已经证明，那些基因专利并不值钱，而唯一利用它赚到钱的只是那些专利律师罢了。”

那些阻碍基础研究的专利也没能真正赚到钱，因为基础研究者们往往不注意尊重知识产权。在他们看来，非商业性的研究理当享有专利豁免权。然而，2002年美国联邦巡回上诉法院(CAFC)所裁决的马迪状告杜克大学一案(Madey v. Duke)，则消除了大学及其他非盈利研究机构对其特殊地位所报的任何幻想。法庭裁决，非商业性的研究促进了大学“合法的商业目的”，因此，但凡使用包含DNA信息的研究手段和材料，都不能享有专利豁免权。(而那些准备申请新药专利的研究，则的确可以享有专利豁免权。)

通常，专利持有人并无意去撞开每个实验室的门，追查侵权者。根据美国国家科学院的调查，在马迪一案裁决之后，来自专利持有人的通告有所上升，但这种上升还没有造成严重的混乱。然而，对无专利豁免权的意识越来越强，可能会导致研究环境越发受到限制，因此，美国国家科学院的专家小组建议国会制定一个合理的法令以给予研究一定的专利豁免权。

随着基因组学和蛋白质组学(同时研究基因和蛋白质的领域)日趋成熟，可能会出现较大的知识产权障碍。美国国家科学院的专家小组评论说：“研究者取得涉及基因或蛋白质专利使用权的负担，可能会变得越来越不堪承受，这取决于专利所涉及的范围以及专利持有人对于潜在的侵权者所作出的反应。”

基因组学和蛋白质组学才刚刚开始在医学诊断学和药物方面获得回报。美国艾菲矩阵公司(Affymetrix)的高级法律顾问芭芭拉·A·考尔菲尔德(Barbara A. Caulfield)说：“当你的产品接近市场时，所有权问题才开始真正浮上台面来。” 艾菲矩阵是一家基因芯片公司，它反对DNA专利，因为那将阻碍那些使用其产品的研究。

考尔菲尔德已经讲过一些关于过于广泛的专利权给产业界和学术界造成负担的例子。一个澳大利亚的基因技术有限公司(Genetic Technologies Ltd.)利用持有的专利权，要求各个对基因组中非编码部分进行研究的公司和大学签订专利使用权转让协定，以便从中牟利。它申请的专利权限之广，涵盖了从被误称为垃圾DNA的大约95%的基因组中获取信息的方法，几乎让所有的科学家都难以置信。然而，基因技术有限公司已经与美国生物技术巨头基因酶公司(Genzyme)以及赛雷拉公司和应用生物系统公司(Applied Biosystems)的母公司阿普雷拉公司(Applera)，签订了专利使用权转让协定。

维持公共秩序

美国的决策人和法院对于新兴生物技术的商业化，一般是采取无限制的方针。政府顾问团虽然时常会对伦理、哲学和社会问题进行辩论，但是这些问题很少真正影响关于是否应将专利保护扩展到生物领域的决策。在查克拉巴蒂的案件中，最高法院的裁定依据之一，就是援引首位专利官员托马斯·杰斐逊(Thomas Jefferson)的声明——“天才的发明应该获得人们慷慨的鼓励”。

查克拉巴蒂裁决所引出的一个明显的问题是：生物专利应止于何处？它是否能扩展至进化树中比低等的假单胞菌属更高等的生物呢？1988年，即在查克拉巴蒂裁决的八年后，美国专利局将第4736866号专利授予了哈佛肿瘤鼠(OncoMouse)。这种老鼠携带着一种容易患癌症的基因，从而使它成为对疾病研究非常有价值的辅助物。对肿瘤鼠授予专利的合理性，可以直接追溯到查克拉巴蒂一案裁决的推论：附加于这种老鼠身上的致癌基因使它变成了人类“发明”的老鼠。

并不是每个国家在处理高等生物的专利申请时，都有美国的法院和官员们所表现出的那种功利主义倾向。最近，加拿大对于具有额外基因的小型哺乳动物的专利申请，就作出了与美国完全不同的决定：加拿大最高法院驳回了对于哈佛肿瘤鼠的专利申请。2002年，加拿大的最高法院决定，对于专利申请条件中所定义的“物质组成”(即发明物符合申请专利条件所应具备的本质)不适用于老鼠。法官米歇尔·巴斯塔拉奇(Michel Bastarache)坚称：“动物的生命形式具有很多独特的特性，超越了组成它的具体物质。所以，硬将高等生命形式概括为简单的‘物质组成’就很难说得通了。”

同样地，欧洲在接受肿瘤鼠时，也较美国更为慎重。欧洲专利局缩小了肿瘤鼠的专利范围，将其局限于老鼠这一物种而非整个啮齿类。欧洲专利局通过援引专利法中的一条规定而作出这样的裁决，而在美国法律中没有与该规定可比的条款。这样限定是为了使之合乎欧洲专利公约第53条——禁止威胁“‘公共秩序’或道德”的专利。

欧洲的调节员还删减了乳癌基因专利权的保护内容，该专利由本部位于美国犹他州的麦利亚德基因公司(Myriad Genetics)所拥有。在美国，用于诊断疾病的特征基因专利，已经比别的DNA专利更多地对研究和临床医药造成阻碍。麦利亚德基因公司利用其持有的专利，阻止主要的癌症中心设计检测乳癌基因BRA1和BRA2的廉价方法。在欧洲，一个研究所联盟对麦利亚德基因公司的专利权提出质疑，使其中的一些条款作废，并对其他一些条款进行了限制。因为对麦利亚德基因公司专利权进行了削减，现在除了德裔犹太妇女必须为这些测试付给麦利亚德基因公司专利费以外，对于其他人这些测试都是免费的。麦利亚德基因公司所持有的专利权仍然还包括的变异，在德裔犹太妇女中最常见。根据法律，医生必须询问受检查的妇女是否德裔犹太人，而这又激起了遗传学家的强烈不满。

然而，这种情形并不太可能在美国重演。因为在查克拉巴蒂一案中，最高法院就已表示，里夫金团体所引发的这些伦理问题应由国会处理。但迄今为止，大多数的立法尝试都触礁了。假如真的要使情况发生彻底改变，最有可能的还是最高法院对查克拉巴蒂一案中所涉及的一个重要决定进行重新考量，那就是对于自然法则和发明之间不断变动的边界的确定。

法律分析家们正急切地等待着今年最高法院的一个裁决，它可能会帮助我们确定到底要将以前被认为不能申请专利的界限推回多远。最高法院同意受理美洲控股的Laboratory公司状告Metabolite Laboratories有限公司的案件。这将决定升高的同型半胱氨酸水平与两种维生素B缺乏之间的简单关联，这种用于医疗的基本科学关联性，是否能申请专利权。以原告Laboratory公司的话来说：“如果该专利申请成功的话，就算医生只是在看检验结果时想起这个关联性，也叫侵权。”该专利的申请范围仅仅包括这一关联性本身，而不包括用于此项检测的电子机械仪器。这个案件不仅引起了原始信息变得日益珍贵的生物技术产业的强烈兴趣，还引起了充斥着软件及商业运作方法专利申请争议的信息技术产业的浓厚兴趣。杜克大学的法律教授阿尔蒂·K·拉伊(Arti K. Rai)评价说：“这不仅将影响DNA的专利申请，还会对如纳米技术及合成生物学这样的新兴领域造成影响。”

“法庭之友”意见书主张应以鼓励发明的杰斐逊原则至上。但是这个案件又与查克拉巴蒂案件的情况及以前的判例法有相似之处。随着技术的进步，法院还将一次又一次地给“太阳下的任何人造事物”这一句话重新定义。胡乱地改变老鼠的一个基因或发现两个分子间的反比关系，真的就足以授予该“发明家”20年的专利权吗？

(译/赵瑾)

概述/基因专利权

◆2005年是美国最高法院作出肯定生物专利权重大裁定的25周年纪念，这项裁决打开了对DNA乃至整个生物体专利申请的大门。

◆人类基因组的近2.4万个基因中，约有1/5已被抢注了一个或更多的专利。大约50%的已知癌症基因已注册了专利。

◆总的来说，基因工具和核心知识的专利所有权，尚未对基础研究造成令人担忧的阻碍，但是随着基因组和蛋白质组发现的商业化，这也许还是会出现。

◆美国在进行法律裁决和制定政策时，在很大程度上忽视生物专利权所涉及的伦理问题。不过，欧洲和加拿大仍然将它纳入考虑的范围。

环球科学小词典

法庭之友：美国司法的一种诉讼案非当事人具参与权的申诉制度，指的是非诉讼当事人应法院之邀或主动对案件中的疑难法律问题陈述意见，善意提醒法院注意某些法律问题并协助其解决的其他利益方。

专利基因组（Patentome）：已申请专利的基因、配体、蛋白质及其他生物实体的全部集合。

克努特国王（995年-1035年）：英格兰、丹麦、挪威的统治者，身边围着一群谄媚者。一天，他命令朝臣带他去海边，在那里他向朝臣们发出挑战，说道：“你们相信我能使大海静止吗？”没人反驳。克努特王就命令大海停止向上涌动。但很快，克努特的脚就被水淹没了，如此看来，即使是他也不能阻止潮汐。