互动科普

当身体受到外来侵袭时，免疫细胞间就互通信息，联合发动反击。

免疫细胞间相互作用的成像表明，免疫细胞间的结构性连接类似于神经元间用于通信的结构性连接。

研究这些突触为揭示免疫细胞如何形成防御疾病的信息共享网络开辟了新视野。

连环漫画爱好者都很清楚，多版之后，最受追捧的是那些描述超级主角第一次出现的版本。例如，1962年出版的连环漫画将蜘蛛人的形象首次展现在人们面前，这本漫画的最新拍卖价高达12.2万美元。遗憾的是，阐述重要科学事实第一次出现的出版物一般不会飙升到如此高价，但是对于科学家来说，这些第一次同样珍贵。

1995年就出现过这样的时刻。当时，几百位免疫学家聚集一堂，出席声誉卓著的Keystone研讨会(该研讨会以美国一个滑雪胜地命名)，来自位于美国丹佛的美国国家犹太医学研究中心的亚伯拉罕·“阿维”·库普弗(Abraham “Avi” Kupfer)面对一个相互信任的免疫学家小组，首次展示了相互作用时的免疫细胞的三维图像。人群鸦雀无声，注视着令人目瞪口呆的幻灯片——库普弗向他们展示了一幅幅蛋白质图像，这些蛋白质在免疫细胞相互接触的区域组成了牛眼图案。

对于这个小组而言，这些图像能够立即让人理解、清晰明了——就像神经通信网络中神经元之间的突触所形成的关键连接那样，免疫细胞之间的连接涉及蛋白质的组织性集聚。可以清楚地看到：外层分子环保持细胞相互黏着，内层相互作用的蛋白质(特别是那些参与细胞间对话的蛋白质)集聚成簇。

以前就有人提出过下面的观点：免疫细胞在搜寻疾病并作出反应的过程中，必定要相互交换和储存信息，可能和那些完美通信者——神经系统细胞，具有相同的作用机制。在这里，库普弗最终提供了与理论匹配的结构证据。库普弗展示完毕后，掌声经久不息，随后的提问更是接连不断。

10年后，关于这些由免疫细胞形成的结构性突触，依然存在一系列疑问：细胞组织或其他力量如何产生突触结构？突触结构又是如何调节细胞之间的通信？通信功能失调如何导致疾病？病原体如何借用突触机制来为自己服务？

新型高分辨率显微技术以及用计算机技术改造古老成像方法，使人们有可能发现并不断探索免疫突触。人们认识到，一次思索、一次触摸的感觉或者检测血流中的病毒，无不需要相似的分子表演，这为认识免疫提供了有趣的新架构。

方向识别

在发现免疫突触之前很久，有种可能性就很明显地显露出来了：免疫细胞也许能够确定它们的通信目标。科学家知道，免疫细胞分泌一种称为细胞因子(cytokines)的蛋白质分子，以在免疫细胞之间以及免疫细胞与其他细胞之间进行相互交流。然而，至少某些细胞因子似乎不具备激素那样在整个人体中扩散，并随之广泛传播信息的功能。相反，细胞因子只能在血液中被检测到，并且似乎只在接触到的细胞之间发挥作用。

对于免疫细胞而言，只在特定邻近细胞之间进行化学信号交流的能力具有重要意义。神经元往往同其他细胞形成长期稳定的联系。免疫细胞则与神经元不同，它形成的联系是短暂的，因为它们经常在体内游动，寻找疾病信号，就眼前出现的危险交换信息。当负责识别疾病的免疫细胞碰到另一个细胞的时候，它可能只有一两分钟时间来判断对方是否健康。如果目标不健康，不同类型的免疫细胞可能采取不同的策略：直接杀死病变细胞，或发出警报，让其他免疫卫士来完成这项任务。如果发生通信错误，免疫细胞就可能误杀健康细胞，就像在多发性硬化症等自身免疫性疾病中所发生的那样；或者让癌细胞继续无节制地生长发育。因此，免疫学家兴趣盎然，不仅想要确定哪些分子参与这种对话，而且还想揭示它们如何相互作用，从而作出如此关键的抉择。

20世纪80年代初期，美国国家卫生研究院(NIH)免疫学实验室的科学家就开始这方面的探索：结构性相互接触可能使免疫细胞定向分泌细胞因子到其他细胞。因为主要由脂肪分子与蛋白质分子构成的细胞膜是流动的，所以蛋白质当然能够轻松地移动到两个细胞之间的接触点，并在此形成组织性结构，同神经元与其他细胞进行连接时发生的情况一样。

NIH小组的假设源于一系列关键实验，这些实验表明，把特定蛋白质集聚在名为“T细胞”的免疫细胞表面，就足以激活它们的活性。在1984年发表的一篇论文中，NIH研究人员迈克尔·A·诺克罗斯(Michael A. Norcross)首次阐明了这种可能性：神经系统和免疫系统具有通过突触进行通信的共同机制。遗憾的是，刊载这篇论文的杂志读者面不广，再加上删除了某些分子细节，诺克罗斯有关免疫细胞通信的早期突触模型很快就被遗忘了。但是，科学家对免疫细胞是否以及如何进行信号定向的好奇心，一直没有泯灭过。

1988年，已故小查尔斯·A·詹韦(Charles A. Janeway)及其耶鲁大学的同事进行了一项漂亮的实验，以确认免疫细胞确实按特定方向分泌蛋白质。在细胞结构中，细胞膜的功能是让含有溶液的细胞室分开。他们把T细胞恰好紧紧地置于细胞膜孔中，只在细胞膜一边的溶液中加入刺激物，以激活T细胞，随后T细胞开始向刺激物来源分泌蛋白质，但是并不向另一边的溶液中分泌蛋白质。

1994年，NIH研究人员威廉·E·保罗(William E. Paul)和罗伯特·A·塞德(Robert A. Seder)受到上述关键结果的鼓舞，重新提出了这样的观点：免疫突触是免疫细胞与其他细胞之间的通信连接。他们把突触描述成此结构：彼此很靠近的两个细胞，其中一个表面上有受体蛋白质的结构性排列——这个排列正对着待联络细胞的接合部位。由于知道免疫细胞的运动距离比神经元远得多，保罗认为，与更长期的神经元连接相比较，免疫突触是“即连即断型”连接。

因此，到20世纪90年代中期，免疫突触成为有争议的概念，还需要通过实验来见证。也正是这期间，库普弗在Keystone研讨会上用幻灯片展示了免疫突触。展示图像揭示了名为“抗原呈递细胞”(APCs)的免疫细胞之间的相互作用，APCs专门破坏属于诸如病毒等入侵者的蛋白质，向T细胞呈递蛋白质片段，后者一旦识别抗原就被激活。因此，库普弗称两个细胞相互连接处形成的牛眼图案蛋白质分子为“超分子活化簇”(SMACs)。

美国华盛顿大学圣路易斯分校医学院的迈克尔·L·达斯廷(Michael L. Dustin)、保罗·M·艾伦(Paul M. Allen)、安德烈·S·肖(Andrey S. Shaw)与美国斯坦福大学马克·M·戴维斯(Mark M. Davis)也分别独立提出了T细胞活性图像，但是图像却呈有趣的螺旋状。他们观察的并非是在一起相互作用的两个细胞，而是用玻璃片上由真实细胞脂质分子组成的替代膜取代APCs。对这种玻璃支撑的脂质膜，他们添加了通常在APCs表面发现的关键蛋白质，每种都用不同颜色的荧光染料进行标记。然后，当T细胞停留在膜上的时候，他们观察这些标记蛋白质的结构。

达斯廷小组还发现，在T细胞检查支持性膜上的蛋白质时，出现了牛眼图案蛋白质。显然，结构性突触并不要求两个细胞共同努力，当一个免疫细胞接触蛋白质的人工排列并对该蛋白质排列作出反应的时候，就能形成免疫突触。

这项研究还揭示，突触本身是动态的，蛋白质排列随着细胞通信的进行而变化。例如，最初观察到与抗原相互作用的T细胞受体，集聚在围绕黏附蛋白质中心团的一个环里，产生不成熟的T细胞突触。不久，这种结构发生反转，黏附分子在成熟突触中形成牛眼图案外环，围绕着相互作用的T细胞受体中心集合体。

自从库普弗和达斯廷发表最早的T细胞突触图像以来，其他类型免疫细胞之间的多种突触结构图案也已被观察到。实际上，本文作者1999年在与哈佛大学杰克·施特罗明格(Jack Strominger)的合作中，就观察到不同类型白细胞形成的结构性突触，这些白细胞就是所谓的自然杀伤细胞(NK)。作者的研究有助于确认库普弗和达斯廷观察结果的普遍性。探索这类分子结构变化如何发生，以及它们如何控制免疫细胞通信，成为免疫突触概念开创的科学新领域。

分子表演揭秘

免疫突触结构观察结果，直接鼓舞研究人员去探索：是什么因素促使细胞蛋白质移向细胞之间的接触点，并自行排列为特定图案。所有细胞中的蛋白质运动有一个共同的驱动力，就是奇特的丝体网络，即众所周知的细胞骨架，它由长度可以伸缩的蛋白质长链组成。细胞骨架被接头蛋白质锁定在细胞表面，能够推动或拉动细胞膜，使肌肉收缩或使精子游动。

实验表明，当一个细胞骨架因毒素而失去活性时，某些蛋白质就不能再移动到免疫突触了，这说明细胞骨架丝的运动能使细胞控制蛋白质在什么时候集聚到突触的什么地方。

至少还有另外两个机制在突触中蛋白质的组织方面发挥了作用，但是它们对免疫细胞通信的影响范围还存在争议。一组意见认为，由几种蛋白质组成的每个小平台，都可能聚集到细胞膜上，并能够一起围绕细胞表面移动，这最有可能得益于细胞骨架的帮助。这些分子“排筏”会检测目标细胞中疾病的关键受体蛋白质，当前者在检测过程中随后者一起聚集到突触上的时候，它们的相互作用可能就激活了免疫细胞。然而，这些预先存在的平台是有争议的，因为它们太小了，不能直接用光学显微镜看到，所以它们存在的证据多少都有点间接性。

另一个有趣的可能性则得到了直接和间接证据的支持，即在细胞进行接触的时候，形成突触的每种蛋白质的物理大小，在决定蛋白质的走向方面具有重要作用。当一个细胞上的蛋白质和相对细胞上的配体结合时，两个细胞膜被拉到一起，它们之间剩下的间隙，将与结合蛋白质的大小相对应。因此，小蛋白质中心集合体可能将膜拉近到足以挤出较大蛋白质的程度，从而把不同的蛋白质分离到突触的不同区域。

美国加利福尼亚大学伯克利分校的阿勒普·K·查克拉博蒂(Arup K. Chakraborty)和他的同事，用数学模型评价不同大小蛋白质在两个相对细胞膜之间相互作用的结果，以对上述思想进行检验。虽然查克拉博蒂不是免疫学家，但他的同事向他展示过达斯廷的图像，这个数学家说他被自己患流行性感冒时可能形成的神奇免疫细胞空间图案所吸引。查克拉博蒂小组的分析表明，实际上蛋白质间尺寸的差异可能就足以引起更大和更小蛋白质聚集在免疫突触的不同区域。

当然，免疫学家们还想知道，如果这些蛋白质运动在免疫细胞通信过程中具有任何意义的话，那么这些意义又是什么。答案可能是“什么也不是”：最早的免疫突触概念是一种能使免疫细胞向目标细胞定向分泌细胞因子的连接，定向分泌可能是突触结构的唯一目的。然而，证据越来越表明突触可能还具有其他功能，这取决于涉及的细胞，这些功能可能包括启动通信、终止通信或者调节通信的程度，故而可以说是两个细胞之间的信号。

例如，2002年库普弗(目前在约翰·霍普金斯大学医学院)发现，T细胞与抗原呈递细胞之间的信号在SMACs开始形成之前就促进两个细胞之间的黏附，但是SMACs对产生T细胞应答的细胞相互作用是必要的。

然而，肖、艾伦与目前在美国纽约大学的达斯廷以及他们的同事已经揭示，在T细胞受体聚集到突触中心的最终目的地之前，T细胞与APCs之间就开始分泌信号了。实际上，某些通信在成熟突触结构形成之前就完成了，这意味着成熟突触图案可能指示对话终止。

这几位研究人员和其他人都还在探索，突触结构在调节T细胞与APCs之间的通信量方面具有什么作用。在通信期间，T细胞能把受体拉离它们的膜表面，以防止自己被过多的抗原过度刺激而受损。实验还表明，T细胞能减少出现在突触结构中的受体数量，从而减弱信号；或者当只有少量抗原可以利用的时候，T细胞能够让其感受器在突触上聚集得更近，从而放大信号。

本文作者所在的研究小组，已经研究了自然杀伤细胞的类似现象，这类免疫细胞寻找并杀死受损细胞，比如癌变细胞或被病原体感染的细胞。这些病变细胞会失去在表面表达某些蛋白质的能力，自然杀伤细胞把对这种表达缺失的识别作为疾病征兆。我们正在探索目标细胞上的这些蛋白质数量对自然杀伤细胞形成免疫突触类型的影响。突触类型影响自然杀伤细胞的最终决定：是否杀死目标细胞。因此，突触类型可能传送或者至少反映自然杀伤细胞用于确定目标细胞病变程度的信息。

有喜也有忧。喜的是，发现了免疫突触可能存在的功能，令人激动；忧的是，最新发现表明，有助于人类免疫细胞通信的分子舞蹈，可能被包括艾滋病病毒(HIV)在内的某些病毒利用。英国伦敦帝国理工学院查尔斯·R·M·班厄姆(Charles R. M. Bangham)及其合作者首次揭示，在病毒粒子通过的细胞间接触点，蛋白质聚集成类似于免疫突触的结构。随后，几个研究人员也观察到了类似的“病毒突触”现象。众所周知，病毒胁迫细胞机制复制病毒遗传物质，“病毒突触”表明病毒似乎也可能占用细胞通信机制，促使自己从一个细胞转移到另一个细胞。

健康监测

免疫突触的发现已经掀起了以免疫细胞相互作用成像为基础的研究浪潮，但是免疫细胞相互作用的结果还有待完全理解。不过，在这个富饶领域，还不断产生着新假设，并带动了对这些假设进行检验的进一步研究。正是“免疫突触”这个思想，在重塑免疫系统概念，表明免疫系统是复杂的信息共享网络，免疫系统与神经系统的共性已经远远超越了人们以前的认识。

使用突触这个术语来描述免疫细胞间的相互作用，还促使神经科学家和免疫学家交流信息，他们发现两种突触类型都利用了许多共同的蛋白质分子。例如，集聚蛋白(agrin)就是一种参与集聚神经元与肌肉之间突触上其他蛋白质的重要蛋白质。成像实验揭示，这种蛋白质分子还在免疫突触集聚，并至少能增强某些类型免疫应答。与此类似，已知受体neuropilin-1参与神经元之间的信号传递，在免疫突触上也发现了这种物质。实验表明，neuropilin-1帮助免疫细胞与其他免疫细胞建立突触，从而有助于免疫细胞发现疾病，不过还要进行更多研究才能确定这种受体在免疫中的确切作用。

由细胞膜组成的长管，容易在免疫细胞与各种其他类型细胞之间形成。在我们观察它们的时候，我的研究小组还识别了神经元同免疫细胞的另一个惊人相似之处。德国和挪威的研究人员观察到神经元之间类似现象的报告，激励我们进行了观察，从而发现了上述结果。我们与这些神经科学家都不知道这些纳米级管状高速通路的功能，但是找出它们的功能却是免疫学和神经科学共同的新目标。

例如，这些细胞膜纳米管通路可能使相距遥远的细胞之间定向分泌细胞因子，从而构成人们以前未知的免疫细胞通信机制。美国匹兹堡大学医学院的西蒙·C·沃特金斯(Simon C. Watkins)和拉塞尔·D·索尔特(Russell D. Salter)已经发现，几秒钟内，一群免疫细胞可以利用这种纳米管高速通路，在数百微米的遥远距离(对细胞而言)之间传递钙信号。

将来，关于更大的免疫细胞群之间相互作用的更多研究，可能揭示免疫细胞通信网络的其他功能。对在鲜活生命体中穿行而不是在玻璃片上的免疫细胞相互作用进行成像，是这条研究路线的又一个重要前沿领域。

诺贝尔奖获得者约翰·萨尔斯顿(John Sulston)，在最近的专题演说中描述了20世纪70年代用最先进的显微镜了解线虫发育的情形：“现在我很惊奇，我能够观察到细胞分裂。诺马斯基(Nomarski)那些线虫图像是能想象的最美妙事物……一个星期内，仅仅通过观察，我就揭示了腹索胚后发育的大多数情况。”

免疫细胞相互作用的高分辨率显微成像依然是非常年轻的领域，一定蕴涵着更多神奇宝藏。事实上，所有涉及免疫细胞对疾病识别的表面蛋白质几乎都已完成鉴别和命名了。在这些分子发挥时空作用的时候，科学家目前的观察力已经能揭示免疫突触机理，并再次证实了“仅是观察”作为科学方法的价值。           

环球科学小词典

Keystone 研讨会(Keystone Symposia)： 是一个以研究生物药学与生命科学为主旨的科学协会，每年会针对医学、分子生物学、细胞生物学等领域的重要发展主题，举办各类相关的研究会议。

概述/结构性对话

◆免疫细胞接触其他细胞时的高分辨率显微成像已经揭示，短暂的膜结构类似于神经细胞用于相互通信的“突触”连接。

◆有关免疫突触研究的重点是：控制免疫突触结构形成以及这种结构如何调节细胞间通信的机制。

◆观察单个免疫细胞的实时相互作用，是了解免疫细胞如何共享、处理信息以防御疾病的新途径。