互动科普

安全减肥药还有多远

撰文  赫尔德·伊莱福德（Held Iledford）

翻译  致桦

2010年12月初，一种减肥新药开始接受美国食品及药品管理局（FDA）顾问委员会的评审时，该药的研发者之一、生理学家迈克尔·考利（Michael Cowley）紧张得不敢留意评审相关的信息。“就像观看自己最喜欢的球队比赛，”担任澳大利亚莫纳什肥胖与糖尿病研究所所长的考利说，“你总会担心太过关注，它反而会输。”

很多人都认为，考利研发的这种名为Contrave的减肥物不可能通过评审。2010年，FDA已经否决了两种减肥药的上市申请，并要求另一种减肥药退市。

让人大跌眼镜的是，顾问委员会对Contrave投了赞成票，使它成为十多年来首个得到“建议批准”评价的减肥药。对于一个进展缓慢、已被很多科学家彻底放弃的研究领域，这一成果弥足珍贵。“考虑到巨大的潜在市场和消费者的迫切需求，减肥药研发竟如此低迷，确实让人感到意外，”美国加利福尼亚州圣迭戈市Sagient Research Systmes市场分析公司的分析师迈克尔·海（Michael Hay）说。

事实已经证明，要开发出真正有效的减肥药难于登天。大脑中控制食欲的神经通路，有时也会控制包括情绪在内的其他一些重要功能，这增加了减肥药出现副作用的风险。肥胖症患者还很可能必须连续数年服用某种减肥药，而且检测药效时需要招募大量肥胖症患者作为受试人群，这直接抬高了研发成本。

对这一领域打击最大的是，以大麻素受体为作用目标的减肥药以失败告终。这种受体存在于大脑内，与大麻素结合后会刺激人们的食欲。一些大型制药公司就从这个角度切入，开发能阻断这类受体的减肥药。但在2007年，FDA的顾问委员会直接给法国赛诺菲－安万特（Sanofi-aventis）制药公司研发的利莫那班（rimonabant）宣判了死刑。位于英国伦敦的欧盟药品管理局（European Medicines Agency）虽然批准了利莫那班的上市申请，但在2008年，该机构建议医生不要让肥胖症患者服用这种药物，理由是它可能让服用者出现自杀倾向。

2010年，希望似乎又转了回来，三种减肥药的上市申请出现在FDA评审专家的面前。第一个接受考验的药物是Qnexa，由美国加利福尼亚州山景城的Vivus公司开发。Qnexa是两种在售药物的结合体：一种是芬特明（phentermine），这种大脑兴奋剂能抑制食欲；另一种叫做托吡酯（topiramate），用于治疗癫痫症。2010年7月15日，FDA的专家们公布了评审结果：虽然Qnexa有一定的减肥效果，但产生记忆障碍、出生缺陷等副作用的风险较大，弊大于利。

第二个接受考验的药物叫做绿卡色林（lorcaserin），由美国圣迭戈市Arena制药公司研发。但在2010年9月16日，专家们给这种药物投了反对票。美国密歇根州底特律市亨利福特医院的内分泌学家、FDA评审委员会主席亚伯拉罕·托马斯（Abraham Thomas）说，这种药物的效果完全不值得人们冒着安全风险去服用它。

轮到Contrave登台时，市场投资者已对它的前景产生了怀疑。这种药物由考利和美国加利福尼亚州拉霍亚市的Orexigen Therapeutics公司共同投资开发，也是两种上市药物的组合体：一种名为安非他酮（bupropion），是一种抗抑郁药，作用机理是阻断神经递质去甲基肾上腺素；另一种是纳曲酮（naltrexone），通过抑制阿片类物质对大脑的作用而起效，常用于治疗酗酒（alcoholism）。将二者联合使用，可以激活大脑中的POMC神经通路，减弱饥饿感。FDA可能会在最近公布Contrave能否上市的最终决定（截至本期发稿，Contrave还未正式获得上市批准）。

但是，即便Contrave获批上市，也不意味着肥胖症的末日即将到来。最近的一项研究中，连续服用Contrave 6个月的受试者体重仅减少了8%，效果略好于美国目前在售的唯一一种非处方减肥药奥利司他（orlistat）。在美国，大多数医保计划都没有考虑减肥药的花费，这使得疗效本就不怎样的减肥药更难进入医保范畴。

美国马萨诸塞州剑桥市一家减肥药公司Zafgen的首席执行官托马斯·休斯（Thomas Hughes）说，或许只有改变研发策略，才能改变减肥药的命运。过去，大多数制药公司的研发思路都是开发抑制食欲的药物。休斯说，他们现在正在寻找新的研究策略，“但这样的策略不是说有就有的”。

迈克尔·海说，下一个可能要提交FDA审核的减肥药，作用目标是人体的代谢过程。这种药物名为Victoza（即利拉鲁肽，liraglutide），是丹麦巴格斯韦德市诺和诺德公司开发的一种治疗Ⅱ型糖尿病的药物。它的作用与胰高血糖素样多肽－1（glucagon-like peptide 1，一种肠道激素）相似，可以提高人体对胰岛素的敏感性，减缓胃排空作用。

目前，尽管还有10多种减肥药物处于早期临床试验阶段，但托马斯仍然不太乐观。他指出，就这些药物中的大多数而言，要么它们的作用目标是其他药物早已尝试过的，要么它们仅仅是首轮试验无法奏效的减肥药的改良版。英国伦敦帝国学院的内分泌学家史蒂芬·布卢姆（Stephen Bloom）认同这一观点：“看看现在Ⅰ期临床试验的情况，确实没有什么让人兴奋的东西出现。肥胖难题依然无解，这种状况似乎还要持续相当长的一段时间。”