互动科普

在名作《我自己的歌》（Song of Myself）中，美国著名诗人惠特曼这样写道：“我包孕芸芸众生”（I contain multitudes）。虽然他并非从生物学角度来思考这个问题，但这句话确实描述了一种生物学现象。近来的研究表明，除了数以亿计由受精卵发育而成的细胞外，我们体内还有来自他人的、遗传性质不同的细胞。当我们还在子宫内时，就从母亲那里获得了这些细胞，而怀孕的妈妈们，体内也有胎儿的细胞。

细胞可以穿越胎盘，这并不奇怪，因为连接母亲和胎儿的组织并非不可穿越的屏障，而是像一个交叉地带，选择性地让一些物质通过（比如胎儿生长发育所需的营养物质）。奇怪的是，穿过胎盘的细胞竟可在新宿主体内长期存在，还会在血液中循环，甚至定居在不同的组织——一个人的细胞安全地存在于他人体内的现象，叫微嵌合（microchimerism）。这种现象已经引起科学家的强烈兴趣，因为最新研究显示，它既能促进健康，也可能引发疾病。更好地认识这些“移民”细胞的作用，有助于临床医生去弊存利：利用它们保护人类健康，避免可能出现的破坏作用。

细胞移民

60多年前，一篇公开发表的论文称，母亲的皮肤癌细胞可以进入胎盘和胎儿体内。在这篇论文的启发下，科学家进一步研究发现，其他母体细胞也可以进入胎盘和胎儿体内。上世纪60年代，又一个发现震惊了生物学家们：母体内正常的血细胞也能通过胎盘进入胎儿体内。

研究资料显示，细胞还可以反向移动：从胎儿进入母体。最早发现该现象的时间，可以追溯到1893年。当时，在一名死于妊娠高血压病的妇女的肺脏中，一位德国病理学家发现了来自胎儿的细胞。但此后近百年时间里，关于健康母亲获得胎儿细胞的报道非常少。直到1979年，一篇里程碑式的论文引起了科学界的注意：美国斯坦福大学医学院的莱纳德·A·赫岑伯格（Leonard A. Herzenberg）及其同事在一篇论文中称，他们在一名怀有男性胎儿的妇女的血液中，发现了男性细胞（含有Y染色体）。

不过，真正让生物学家感到的惊讶的，并非母亲和胎儿细胞可以双向“流动”，而是少数“移民”细胞可在健康个体内长期存活。上世纪90年代，生物学家在研究细胞从母亲向胎儿转移的现象时发现，母体细胞可以长期存活在患有重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，患者体内缺乏抗感染的关键免疫细胞）的儿童体内。生物学家最初的看法是，这类儿童体内存在微嵌合现象的原因，是因为他们缺乏免疫应答功能。一般说来，正常的免疫系统会摧毁潜藏在儿童体内的母体细胞。

事实却否定了这个被广泛认可的观点。我和同事发现，即便免疫系统功能正常，成年人体内也有母亲的细胞——我们的研究对象甚至包括一位46岁的中年人。而早在几年前，美国塔夫斯大学的黛安娜·W·比安基（Diana W. Bianchi）就已经发现，胎儿细胞同样能在母体内长期存在。她在一位儿子已长大成人的中老年妇女体内，检测出了男性的DNA（在很多研究中，研究人员估算妇女体内男性细胞数量的方法，主要是测定妇女血液或组织标本中男性DNA的量，即Y染色体）。

为什么“移民”细胞可以存活这么久？大多数细胞都受到寿命限制，存活一段时间后就会死亡。只有干细胞例外，可以无限分裂，分化成各种特定细胞（比如免疫细胞或其他器官中的细胞）。长期存在的微嵌合状态意味着，第一批外来细胞可能是干细胞或类似干细胞的细胞。随后的研究证实了这种假设。我有时在想，这些转移到他人体内的干细胞就像种子，它们分布在全身各处，在那里扎根，变成身体的一部分。

“双刃剑”

在后代体内，母体细胞就像一把双刃剑（母亲的细胞存在于后代体内，叫做母源微嵌合态，maternal microchimerism）。首先，母亲的细胞可能引发自身免疫疾病，让免疫系统攻击自身组织。青少年皮肌炎（dermatomyositis）就是一种自身免疫疾病，受损部位主要为皮肤和肌肉，母体细胞在发病过程中似乎起着推动作用。2004年，美国梅奥医学中心（Mayo clinic）的安·M·里德（Ann M. Reed）的研究表明，从病人血液中分离出来的母体免疫细胞，会与病人的其他细胞发生反应。因此，里德和她的同事认为，引发青少年皮肌炎的祸首，很可能就是孩子体内的母体免疫细胞。

新生儿狼疮综合征（neonatal lupus syndrome）似乎也与母源微嵌合态有关。科学家曾认为，具有杀伤活性的抗体，从母体血液循环进入发育中的胎儿体内，是引发该病的原因之一。这些抗体会与胎儿的组织细胞结合，让新生儿面临各种疾病的侵袭，最严重时可能引发致命的心脏炎症。

然而，血液循环中本身就有杀伤性抗体的母亲们却是健康的，她们生下的孩子通常也很健康。我和同事根据该现象推测，在新生儿狼疮综合征中，抗体或许是病因之一，但肯定还有其他因素在起作用。在检查死于心脏衰竭的新生儿狼疮患者的心脏组织时，我们研究小组的安妮·M·史蒂文斯（Anne M. Stevens）发现了患者母亲的细胞，而在死于其他疾病的胎儿尸体中，这种现象极为罕见。史蒂文斯还发现，患者体内80%以上的母体细胞都能产生蛋白质，这说明它们不是循环中的血细胞，而是心肌的组成部分。（译者注：近来研究证明，造血干细胞可以分化为心肌细胞）。

2003年，史蒂文斯发表了关于上述发现的研究报告，这让很多科学家意识到，在新生儿狼疮中，患者免疫系统的攻击目标很可能是母体来源的心肌细胞。这也间接证明，从母体转移到胎儿的细胞，应该是干细胞或类似干细胞的细胞，因为患儿体内的母体细胞已经分化成心肌细胞，并整合到患儿的心脏组织中了。或许，一些“自身”免疫疾病的发病过程，就是患者的免疫系统恶性攻击某个组织中的移民细胞。对于不含移民细胞的组织，免疫系统不会发起免疫攻击。

但其他研究显示，母体干细胞的分化与整合有时并不会引起免疫攻击，反而有利于受损器官的修复。Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）多见于儿童和年轻人，患者胰腺中分泌胰岛素的β细胞会被免疫系统破坏。2002年，在研究母源微嵌合态与Ⅰ型糖尿病（胰岛素依赖型）间的关系时，我们推测，在妊娠期间，母体细胞会进入胎儿胰腺，并在那里“定居”，分化成β细胞，最后成为免疫攻击的目标。

推测只对了一半。与正常人相比，在Ⅰ型糖尿病患者的血液中，母源微嵌合现象更普遍，嵌合程度也更高。病理解剖时，我们在糖尿病人的胰腺中，找到了来源于母体、能产生胰岛素的细胞。但令人吃惊的是，在非糖尿病人的胰腺内，我们也发现了这样的细胞，而且没有任何证据可以证明，这些细胞就是免疫系统的攻击目标。相反，我们的研究结果却证实，糖尿病患者胰腺内的母体细胞有恢复胰腺功能的作用。这就说明，如果能找到一种方法，诱导母体细胞增殖、分化，以修复受损组织，就可以将微嵌合体现象转变为有效的治疗方法。　

胎儿细胞带来的麻烦

与母源微嵌合体一样，胎儿微嵌合体（fetal microchimerism，即母体内存在有胎儿的细胞）也具有两面性。我首先发现的是胎儿微嵌合体可能带来的害处。在知道健康人体内长期存在母源微嵌合现象之前，杰夫·霍尔（Jeff Hall）的发现已让我感到非常震惊。霍尔当时在美国西雅图CellPro生物技术公司工作，主要负责孕妇的产前诊断。1994年的一个晚上，我从电话中得知，霍尔实验室的一位女技术员生下儿子一年后，血液中竟然还有胎儿细胞。于是我开始思考，孩子的细胞长期存在于母体内会导致什么后果？母亲自身的细胞与胎儿细胞间的相互作用，是否会导致自身免疫疾病？

这个新想法让我兴奋起来。1996年，在一篇公开发表的假说性论文中，我把在不同医学领域观察到的现象汇集在一起，对自身免疫疾病的传统看法提出了质疑。

首先，这类疾病在女性中的发病率高于男性，40～60岁的妇女是高危人群。在该年龄段的妇女中，多次怀孕的人并不少见，因此，将发病原因归咎于激素水平的周期性变化是不确切的（译者注：一般说来，这个年龄的妇女已经停经）。如果致病祸首是长期存在的胎儿细胞，我们可以推测，在已生过孩子的妇女中，自身免疫疾病的发病率是最高的。

第二个想法来自移植领域。在实施移植手术之前，医生必须找到与病人遗传特性相匹配的移植器官，确保器官提供者与接受者的人白细胞抗原（human leukocyte antigen，简成HLA，一种细胞表面分子）相似或一致。如果供者与受者的HLA明显不同，受者的免疫系统将会排斥移植器官，并摧毁它，从而引发疾病。反过来，如果供者的细胞不甘心被消灭，竭力生存，移植器官就可能引发移植物抗宿主病（graft-versus-host disease）。在这种情况下，供者器官中的免疫细胞就会攻击受者的组织，导致受者皮肤发硬、肠道内皮细胞受损，甚至肺脏被破坏。

移植物抗宿主病的症状与一类自身免疫疾病——硬皮病很相似。这种相似性意味着，母体内的胎儿细胞可能与硬皮病的发生有关。我向比安基提议，两个实验室合作研究这个问题。在人体内，细胞数量之多超乎想象，要鉴定某一种细胞无异于大海捞针。不过，由于只有男性细胞才具有Y染色体，在妇女体内寻找男性细胞相对容易，因此我们决定以生过男孩的妇女为主要研究对象：从患有硬皮病和健康母亲身上采集血样和组织标本，从中寻找含有Y染色体的细胞。

研究中，首次在硬皮病患者身上观察微嵌合体现象时，我们就发现，患者体内的胎儿细胞的确与疾病相关——在病人血液中，微嵌合程度要比健康妇女高。在另一项研究中，我们和美国托马斯·杰弗逊大学的塞尔吉奥·A·希门尼斯（Sergio A. Jimenez）分别发现，在患者的皮肤和其他病变组织中，也存在胎儿微嵌合现象。

但引起我们兴趣的是另一种现象。HLAⅡ也是一类HLA分子，在患有硬皮病的妇女体内，胎儿细胞表面的HLAⅡ类分子与母体细胞很相似，而在正常妇女体内，这种相似性要低一些。我们猜测，妇女患硬皮病的主要原因是，胎儿细胞与母体细胞的HLA过于相似，很容易逃过母体免疫系统的追杀。而在正常情况下，胎儿的基因一半来自母亲，一半来自父亲，HLA的基因也是如此，因此胎儿细胞的HLA与母体细胞应该有50％的差异——如此大的差异很容易被免疫系统识别、清除。

未被免疫系统清除的胎儿细胞将会以多种方式给母体带来麻烦。如果在某种外界因素的作用下，母体免疫系统“意外”获得了识别胎儿细胞的能力，并试图清除这些细胞时，就可能引发自身免疫疾病，因为胎儿细胞与母体细胞太相似，免疫系统很可能误伤自身组织。胎儿细胞也可能已成为母体免疫系统的成员，干扰免疫系统的鉴别能力。

微嵌合是一个非常新的研究领域，还有不少问题需要进一步研究才能解决：母亲从怀孕开始，胎儿细胞就与母体免疫系统“和睦相处”，为什么在几十年后，它们突然会受到免疫系统的攻击？怀孕后，母体免疫系统对胎儿细胞的耐受性是如何形成的？

怀孕改善病情？

在什么情况下，胎儿微嵌合态能为母体带来好处？理论上，在母体免疫系统功能低下时，母体内的胎儿免疫细胞会对致病微生物产生强烈的免疫反应。在这种情况下，胎儿细胞就是母体免疫系统的帮手。它们也可能修补一些受损组织。尽管胎儿细胞可能引起某些自身免疫疾病，但我们有一些间接证据表明，它们实际上有助于改善某些自身免疫疾病的病情，比如类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）。这种疾病的特点是持续时间长、关节肿痛。

70年前，美国科学家菲利普·S·亨奇（Philip S. Hench， 1950年诺贝尔生理学或医学奖得主）发现，在妇女怀孕阶段，类风湿性关节炎的症状会得到缓解，有时甚至会消失，但分娩几个月后又会复发。最初，医生们把这一现象归咎于激素（特别是皮质激素）的变化，认为这是激素水平增高2～3倍的结果。但激素水平不能完全解释这个现象，因为一些孕妇体内的激素水平偏低，类风湿性关节炎症状也会得到缓解，而有些孕妇体内的激素水平偏高，关节炎却一如既往地困扰着她们。　

由于怀孕会刺激免疫系统（在遗传上，胎儿与母亲仅有50％的相似性），我们联想到，类风湿性关节炎的病情反复或许与免疫反应有关。1993年，我们在某些孕妇身上观察到，当胎儿与母体的HLAⅡ分子差异很大时，类风湿关节炎的症状就会得到改善。这似乎是一种暗示：母亲与孩子间HLAⅡ分子的差异，可能就是关节炎病情反复的原因。后来，我们又发现孕妇体内胎儿微嵌合的水平越高，类风湿性关节炎症状的缓解程度也越明显；同样，微嵌合程度骤然下降，则会导致产后类风湿性关节炎突然发作。不过，我们还不知道为什么胎儿微嵌合态程度越高，或HLAⅡ分子差异越大，孕妇的类风湿性关节炎症状的改善也越明显。

迄今为止，研究人员已针对身患不同疾病的母亲们，检查了多种器官中的胎儿微嵌合态，如甲状腺、肠道、肝脏等。有些胎儿细胞已经定居在母亲的器官内，有些则表现出了这种倾向。在母亲们的免疫系统中，胎儿微嵌合现象也已得到证实。胎儿微嵌合到底有害还是有益，可能对不同的人会有不同的影响。

未解谜团

总的来讲，微嵌合能以某些方式影响健康。发生转移的免疫细胞可能攻击身体组织，引发自身免疫疾病（如青少年皮肌炎）；也可能适应母体环境，分化成身体的组织，成为宿主免疫系统攻击的目标，硬皮病和新生儿狼疮就是这种情况；还有一种可能是，这些细胞能缓解疾病，帮助受损组织再生和功能修复，正如在Ⅰ型糖尿病看到的那样。

上述每个现象都可能催生一种新疗法。如果嵌合细胞是攻击者，我们可以设法选择性地将它们去除，或抑制它们的活性；如果它们成为母体免疫系统的攻击目标，可以诱导免疫系统对它们产生耐受性；如果它们可以帮助受损组织再生，可以设法刺激它们，以缓解因组织破坏引起的疾病。

尽管只有在妇女身上，才会出现胎儿微嵌合现象，但母体细胞却可出现在男人、儿童以及从未怀过孕的女性身上。由于母源微嵌合态早在胎儿发育过程中就建立了（此时免疫系统也正在发育中），而胎儿微嵌合态是在免疫系统已经成熟的母体内建立的，因此上述两种过程中，转移方向相反细胞的经历有很大的差别——正如一个人移民到正在形成和已经形成的国家，他的经历也是不同的。但我们对这种差异的理解还不够深入，另一个很有趣的问题也尚未解决：在妇女体内，既有来自母亲的细胞，又有来自自己一个或多个孩子的细胞，这两类或几类细胞会对健康产生怎样的影响？

微嵌合现象是生物学领域的一个新课题，它动摇了免疫学中关于“自身”的传统定义。在每个人的生命之初，微嵌合态可能就已经与我们如影随形，因此我们和其他科学家的发现支持这样一种观点：“自身”不仅包括从受精卵发育而来的细胞，还有天然获得的细胞。最近一项研究发现，小鼠的大脑也会出现母源和胎儿微嵌合态。这一发现引发了一系列问题：母体细胞会影响小鼠大脑发育吗？是否可以“驯化”胎儿细胞，用于治疗神经退化性疾病？如果我们的大脑并非完全由自己的细胞组成，那么是什么建构了“心理自身”？