互动科普

30多年前，面对癌症的挑衅，人类吹响了反攻的号角。时至今日，科学家们用汗水换来了令人瞩目的成就：一些儿科癌症已经可以治愈。以往，人们一旦患上这些癌症，就等于被判了死刑。现在，新研发的药物至少能控制某些癌症的病情，延长患者的寿命。2001年，格列卫（Gleevec）获准上市，它可以治疗慢性髓细胞白血病(CML)。在临床上，格列卫取得了巨大的成功，成为众多CML患者的保护神。但是，人类不应为此沾沾自喜，临床证据明确显示，这些患者并非真正逃离了死神的魔爪，因为恶性肿瘤细胞的“根”还在，癌症随时可能复发！

长期以来，人们一直认为，残留于体内的肿瘤细胞是癌症复发的凶手。因此，目前的治疗方法都采取了同一策略：竭力剿杀恶性细胞。虽然这一策略获得了巨大的成功，但对于身患晚期恶性实体肿瘤的患者，这种方法的预后很差。

其实，在CML和其他几类癌症中，仅有极少数细胞有能力产生新的恶性组织。靶向消灭这些特殊细胞，可能是癌症治疗最有效的途径。从根本上讲，这些细胞堪称癌细胞之母，它们本身可能就是恶性肿瘤的元凶——肿瘤干细胞。从字面上讲，肿瘤干细胞也可理解为：原本是正常的干细胞(或它们的子细胞)发生突变而形成肿瘤干细胞。

极少量的恶性干细胞就能导致癌症，对此，科学家们早已司空见惯。在上个世纪五六十年代，干细胞研究就扬帆启航，与实体瘤及血液恶性病变的研究热潮相伴而行。当健康组织发生恶变时，总会留下蛛丝马迹。通过对这些痕迹的观察，科学家们反过来摸索出了健康组织发生、发育的基本规则。 

如今，干细胞研究的成果将引导对癌症的研究。在过去的50年中，科学家们向干细胞研究倾注了大量的心血，他们不断探索，完善着关于调节正常干细胞及其后代细胞行为的生理机制的理论。透过研究成果，科学家们惊讶地发现，在肿瘤组织中，有一群与干细胞行为极为相似的细胞——肿瘤干细胞，它是众多癌症的万恶之源！那么，正常干细胞是如何由一个“谦谦君子”沦为“恶棍”？只要找到答案，就有希望成功杀死肿瘤干细胞，根治癌症、解救患者便可手到擒来。

干细胞与癌细胞

人体是一台异常复杂的机器，由各种不同的组织器官构成，它们各司其职而又协调一致，共同维护着生命。但是，构成组织的每一个细胞的生命却又转瞬即逝：今天，你身上的皮肤已非30天前的皮肤，因为表层细胞已完全脱落，取而代之的是新生上皮细胞；肠道上皮完成更新只需两个星期；促进血液凝固的血小板的寿命仅有10天。

功能细胞的生命如此短暂，而它们又如此重要，那么人体是如何维持功能细胞的数目呢？人体的全身组织都采用了同一种方法，这是一种在所有复杂物种中通用的方法：干细胞分化。干细胞数目少，但寿命长，就像功能细胞的源泉，可以源源不断地提供新生细胞。在一系列严格有序的调节作用下，干细胞的子代细胞就能转变成特定的功能细胞。

让我们来看看干细胞分化的典型实例吧。血液系统和淋巴组织中的所有细胞都来源于骨髓中的同一祖先：造血干细胞(HSC)。在成年人体内，造血干细胞不及骨髓总细胞数的万分之一，但正是这些数量极少的干细胞，产生了大量的、不同分化程度的前体细胞。较之造血干细胞，前体细胞有一定程度的分化，并能继续分裂增殖，进一步分化为拥有特定功能的成熟细胞：它们有的能抵抗感染，成为免疫细胞；有的能运输氧气，成为血红细胞。而细胞一旦进入特定的功能阶段，它们就丧失了增殖能力，它们的命运就被注定，这就是所谓的“终末分化”。

与此同时，干细胞却始终保持未分化状态，具有“自我复制”的潜能，这是干细胞的重要特性：为了生成新组织，一个干细胞分裂为两个子代细胞，但只有其中之一是前体细胞，它会逐渐分化成特定功能细胞；另一个子代细胞则保持干细胞特性。因而，干细胞数目总处于一个恒定的水平。在体内，前体细胞随时待命，一旦机体需要，它们就可以快速增殖，分化成特定的功能细胞群。

通过自我复制来维持自身数目的稳定，这是干细胞有别于其他细胞的重要特征。它们几乎长生不老，能无限增殖。相反，虽然前体细胞也能增殖、也能自我更新，但命运之手——内在计数机制，却精确地限制着它们的分裂次数，因而限制着它们的寿命。伴随逐渐分化，前体细胞产生子代细胞的能力持续递减。

造血干细胞及其子代细胞的在功能上有着重大差异。在移植实验中，这种差异体现得淋漓尽致。经放射线处理，小鼠的骨髓被摧毁，造血功能丧失。将前体细胞移植于骨髓后，小鼠的造血功能随即恢复。可惜这只是昙花一现，4～8周后，前体细胞消耗殆尽，造血功能得而复失。但是，哪怕只移植一个造血干细胞，小鼠的造血功能也能全部恢复，小家伙就能安度余生。

造血干细胞研究已走过了30多个春秋，但直至近年，才在人类的其他组织器官（包括脑、乳房、前列腺、大肠、小肠和皮肤）中，发现了类似的细胞谱系。在这些组织中，干细胞行为的调节机制非常相似，例如控制干细胞数目、决定干细胞的分化方向等。几条基因通路决定着干细胞的命运和功能。这些基因通路由数个基因构成，包括Bmi-1、Notch、Sonic hedgehog 和Wnt。意外的是，发现这些基因的科学家多数是癌症专家，而不是干细胞专家，因为在癌症的发生过程中，也能见到这些基因忙碌的身影。

干细胞和癌细胞就像孪生兄弟，有太多相似之处，这已经引起了科学家们的关注。癌细胞具有无限的生命周期、旺盛的增殖能力、犀利的侵袭能力(对邻近组织)以及强大的迁移能力(向远隔组织)，它们演绎着恶性化的经典概念。对正常细胞而言，分裂增殖受到严格限制，而癌细胞则冲破了这一限制。

干细胞的自我复制能力，让它们摆脱了有限生命周期与增殖能力的束缚。它们具有分化潜能，可以分化为各种类型的细胞，形成某一组织器官。同样，肿瘤组织也是多种细胞的混合体，只是相对于正常组织，它是那么凌乱、那么邪恶。在损伤信号的刺激下，造血干细胞也可像癌细胞一样，远距离迁移至相应位置。

在严格的基因调控机制下，干细胞是正常的，保持着无限增殖和分化的能力。而一旦调控机制失控，灾难就降临了：干细胞露出邪恶的一面，向着肿瘤干细胞演变！干细胞和肿瘤细胞的相似性，以及细胞增殖实验的证据传递着这样的信息：调控干细胞自我复制与增殖的失败是癌症发生的起点，是导致癌细胞获得永生化的原因，可能也是恶性化组织得以扩散的元凶。

恶化源于突变

在某些特定组织，尤其是肠道和皮肤等更新速度快的器官，以干细胞增殖分化的方式来修复损伤和更新衰老细胞，这是一个复杂而又缓慢的过程。假若每一个细胞都能增殖，都能满足修复损伤、更新换代的要求，岂不是更简单、更有效？表面看来也许如此，但如果真是这样，那么每一个细胞都可能是潜在的癌细胞！

在某些细胞中，关键基因发生“致癌”突变，并不断积累，导致细胞生长、转化异常。基因突变的方式多种多样：DNA的直接损伤，如细胞暴露于射线或某些化学物质的环境中；细胞分裂前，基因复制不当，发生随机突变。在那些易于发生癌变的组织中，干细胞的数量极少，因为干细胞越多，发生突变累积的机会也越多。尽管如此，干细胞还是最有可能变成基因损害的“收容所”，因为它的寿命实在太长了。

那些遭受辐射或长期接触毒素的组织，为什么在长达数十年之后才会发生癌症？干细胞的长寿给出了合理的解释。一系列基因突变是细胞恶性转化的必要条件，而最初的损伤，也许只是基因突变的开头。除了积累和保存致癌性损伤外，干细胞超强的增殖能力，也使它成为恶性突变的最佳靶点。因为干细胞的自我复制受到严格的调控，所以较之普通细胞，较少的突变事件就可能导致恶性转化。

通过分析，癌变逐渐露出了它的狰狞面目：其一，干细胞本身发生突变，自我复制失控，从而产生一群恶性化的肿瘤干细胞。随后一系列的恶性转化发生于这些肿瘤干细胞或其子代细胞——肿瘤前体细胞，肿瘤细胞，最终形成肿瘤；其二，最早的恶性突变仍然发生于干细胞，只是最终的恶性转化仅发生于肿瘤前体细胞，而且还需要这些前体细胞的自我更新能力失而复得。

这两种模式在不同的癌症中都得到了证实。在慢性髓细胞白血病中，两种模式在病程发展的不同阶段起作用。慢性髓细胞白血病是由于两个基因不正常融合所致，这一融合成为了转折点：正常造血干细胞转变为白血病干细胞。如不经治疗，慢性髓细胞白血病就会进入白血病急性转化期。斯坦福大学医学院的卡特里奥纳·贾米森(Catriona Jamieson)和欧文·韦斯曼(Irving Weissman)证明，在慢性髓细胞白血病急性转化期的患者中，特定的基因事件赋予了某些前体细胞新的自我复制能力。

揭开癌变之谜

过去10年的发现，使人们强烈地意识到：干细胞会发生恶性突变，肿瘤细胞和干细胞有一些共同特性，一群干细胞样的肿瘤干细胞，是肿瘤生长的动力之源。多年前，这一理论就已经为人们所知，但是落后的技术拖了后腿，人们无法验证这一理论。

早在20世纪60年代，一些科学家就注意到，在同一肿瘤内，存在不同的细胞亚群，它们的增殖能力或强或弱，有的可以产生新的肿瘤组织，有的却不能。1971年，加拿大多伦多大学的C·H·帕克(C. H. Park)和同事们发现，取自同一原发性骨髓瘤(发生于骨髓浆细胞的恶性肿瘤)的细胞，在进行体外培养时，它们的增殖能力却极为不同。当时，他们无法确定这一现象是偶然的，还是另有原因，因为至少有两种说法可以解释这一现象：一是所有肿瘤细胞都有增殖能力，但只有部分进入增殖状态；二是肿瘤中存在一系列细胞，其中，肿瘤干细胞产生了无致瘤倾向或无增殖能力的细胞。

1967年，华盛顿大学的菲利普·J·菲亚尔科(Phillip J. Fialkow)才提出，干细胞成因学说才是对白血病的正确解释。采用G-6-PD这一细胞表面蛋白作为细胞谱系的标志，他们发现，在某些女性白血病患者中，无论是致瘤细胞，还是分化程度更高的非致瘤细胞，它们都来源于同一母细胞。

早期研究对肿瘤的干细胞成因学说意义重大，但由于技术方面的限制，科学家们无法直接从肿瘤中分离和检测不同的细胞亚群。20世纪70年代，在干细胞研究领域，发生了一件里程碑式的大事件：流式细胞仪商品化。流式细胞仪可以根据细胞表面标志的不同，自动分选出不同的活细胞群体。

20世纪90年代，肿瘤干细胞研究取得了又一重大进展，多伦多大学的韦斯曼和约翰·迪克(John Dick)发明了一种使正常人类干细胞能够在小鼠体内存活增殖的实验技术，这项技术是一种检测人类细胞自我复制能力的方法。1994年，迪克采用流式细胞术和这种开创性小鼠实验，确认了白血病干细胞的存在，并发表了一系列的文章。2003年，约翰·霍普金斯大学的理查德·琼斯(Richard Jones)从多发性骨髓瘤中也分离得到了肿瘤干细胞群体。

我们的实验小组在密歇根大学安阿伯(Ann Arbor)分校。2003年，我们首次报道了实体瘤内的肿瘤干细胞。我们将乳腺癌细胞分离为不同的群体，并分别移植到小鼠体内。实验证明，在新环境中，并非所有的乳腺癌细胞都具有形成新肿瘤的能力。只有其中的一个亚群，在新的环境中能再生新的肿瘤。随后，我们对小鼠新生瘤和患者原发瘤的细胞表型、生理特征进行比较，发现两者具有惊人的相似性。这些发现说明，移植的致瘤细胞不仅有自我复制能力，还能分化为原发瘤中的所有细胞群体，包括非致瘤细胞。

我们的研究也证实，乳腺癌与血液恶性肿瘤有一个共同之处，那就是存在一个细胞谱系式的细胞群体。自此，世界各地的实验室也相继在其他肿瘤中，发现了类似的致瘤细胞亚群，肿瘤干细胞的研究可谓遍地开花。在2004年，多伦多大学的彼得·德克斯(Peter Dirks)实验室发现，取自人类中枢神经系统原发肿瘤的细胞，也能在小鼠体内形成完整的新生肿瘤。进一步实验发现，传说中的肿瘤干细胞，大量存在于生长最快的成神经管细胞瘤中，而在那些致瘤性低、侵袭性小的脑肿瘤中，仅有少量的致瘤细胞。

目前，另一研究热点似乎也成为肿瘤的干细胞成因学说的忠实拥趸：细胞外信号环境(Niche)，即微环境，对肿瘤的发生和维持起着重要的作用。对正常体细胞和干细胞研究后，科学家们发现，细胞邻近组织与细胞外基质会发出信号，而正是这些信号维持着干细胞特性、调节着干细胞行为。体细胞一旦脱离其生理环境，比如置于培养皿中，就会迷失自我、丧失原有功能和特性；与之相应，培养干细胞时，必须在培养基中添加一定的信号分子，从而使它处于未分化状态，否则干细胞就会依照默认途径增殖、分化。可见，干细胞的微环境至关重要。

在机体中，所谓干细胞微环境是指包围着干细胞的特殊细胞类群，例如在骨髓中构成结缔组织的骨髓基质细胞，就是干细胞的微环境。除少数例子外，干细胞总是处于微环境之中，通过黏附分子介导发挥生理功能。相反，前体细胞随着分化进程从微环境中迁出，在相随细胞的护送下，继续完成分化进程。

通常情况下，微环境发出信号来抑制干细胞分化，使它们处于静息状态。一旦局部微环境信号发生改变，就会激活干细胞。肿瘤干细胞所处的微环境是否具有同样的作用呢？几个振奋人心的实验给出了肯定答案：先对干细胞进行致瘤性突变处理，再移植到正常的微环境中，没有观察到有肿瘤发生；相反，如果先用放射线破坏组织微环境，那么移植至此处的正常干细胞肯定会生成肿瘤。

干细胞及其微环境信号与癌症发生相关，许多相同的基因通路存在于干细胞和肿瘤细胞，这些都说明，在干细胞最终发生恶性突变的过程中，微环境起关键作用。例如，发生恶性突变的干细胞处于微环境监控之下，当微环境发生变化、范围扩大，恶性干细胞就会获得扩展空间；因为致癌突变，肿瘤干细胞变得更加“坚强”，能适应多种不同的微环境，于是它们也能“招兵买马”、扩展领地；突变赋予了肿瘤干细胞更为强大的能力，使它们完全摆脱了原微环境的控制，自立门派。

寄希望于未来

从干细胞角度来理解癌症发生，使我们对癌症及癌症的治疗有了更清醒的认识。目前，流行的治疗方法是消灭肿瘤中快速增殖的细胞。但最新的研究显示，有能力重建肿瘤、维持肿瘤的肿瘤干细胞的数量极少。传统治疗虽然能够缩小瘤体，但却使肿瘤干细胞成为漏网之鱼，使癌症频频复发。未来的治疗策略，将以这群肿瘤干细胞为靶标，摧毁癌变的原动力，而那些非致瘤细胞终将自然耗尽，一去不复返。

正所谓不能以貌取人，识别干细胞也不能仅仅依赖细胞形态，当务之急是研发强有力的工具和技术，分离并研究这群神秘而少见的细胞，认清它们的特征，揭开它们的秘密。一旦我们获知肿瘤干细胞的特征，就能据此制定合理的治疗方案；如果能发现导致肿瘤干细胞获得自我复制能力的突变或环境信号，我们就可以有的放矢，靶向消灭致瘤细胞。

罗彻斯特大学的克雷格·T·乔丹(Craig T. Jordan)和莫尼卡·古兹曼(Monica Guzman)给我们展示了一个重要的研究策略。2002年，他们在急性髓细胞白血病(AML)的恶性干细胞中，发现了一个独特的分子标志，带有这个标志的干细胞能够被某些药物特异识别。去年，他们又从菊科植物中提取了一种药物，能够诱使AML干细胞自杀，而正常干细胞却不受影响。

目前，针对肿瘤干细胞的治疗策略多种多样、见仁见智：利用免疫细胞来识别和追踪肿瘤干细胞；应用现有的药物改变微环境信号，使肿瘤干细胞与其微环境之间的联系中断，阻止它们增殖；寻找促使肿瘤干细胞分化的新药，剥夺它们的自我复制能力。

最重要的是，我们已经发现了疑凶作案时遗留下来的蛛丝马迹，如果以肿瘤干细胞特有的基因进行靶向治疗，切断肿瘤干细胞与其微环境之间的联系，相信在不久的将来，我们就能揭开癌症之谜，根治癌症。