互动科普

十年前，对于耗资30亿美元的人类基因组计划在医学领域的应用前景，不论是不是生物学家，大家都持非常乐观的态度。2000年夏，时任美国总统克林顿在白宫宣布，人类“生命天书”的首个框架图绘制完成，他预言人类基因组计划将“对多种人类疾病的诊断、预防及治疗产生革命性影响”。

时任美国国家人类基因组研究所所长、人类基因组计划首席科学家弗朗西斯·S·柯林斯（Francis S. Collins）或许是该计划最坚定的支持者。在人类基因组测序完成的前一年，柯林斯在他描绘的宏伟蓝图中指出，“个性化医疗”可能会在2010年实现：检测人们患心脏病、癌症及其他常见病发病几率的基因测试将会问世，根据个体情况量身定制的预防及治疗方案也会很快随之出现。

甚至早在人类染色体DNA全序列被破解之前，就有一个资金充足的大型基因组研究机构，凭借强大的测序技术和迅速扩增的数据库，开始像柯林斯所说的那样从基因组中“挖掘奇迹”——寻找导致人类重要疾病的相关基因。

一晃10年过去，2010年到了。科学界冷静了下来，并且出现了意见分歧。不过，问题并不在于人类基因组计划本身。要知道，正是得益于这一计划，基础研究领域的前进步伐和涉足范围才发生了翻天覆地的变化，科学家才发现了“垃圾DNA”那些不为人知的功能（参见《环球科学》2006年第9期《假基因的真面目》），才在我们的基因组中找到微量的尼安德特人的DNA。癌症研究者伯特·沃格斯坦（Bert Vogelstein）说出了大多数生物学家的心声：“人类基因组计划从根本上改变了我们的科研手段。”

问题是，从人类基因组计划延伸出来的研究项目，到目前为止还没有实现柯林斯及其他科学家在10年前对医学界作出的任何承诺。美国怀特黑德生物医学研究所的肿瘤生物学家罗伯特·A·温伯格（Robert A. Weinberg）认为，癌症基因组研究取得的成果“实在太少了，尤其与投入相比更是如此”。最近，美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）前所长哈罗德·E·瓦尔姆斯（Harold E. Varmus）在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上撰文指出，“只有极少量的重要成果……已应用于常规的临床实践”，其中大部分还是“人类基因组测序完成之前取得的发现”。美国杜克大学人类基因组变异研究中心（Center for Human Genome Variation）主任戴维·B·戈尔茨坦（David B. Goldstein）说：“老实讲，就算到明年，我们也无法实现常见疾病的个性化医疗。”

或许，期待短短10 年内出现奇迹本身就不切实际（尽管那是人类基因组计划发起人作出的预测）。然而，在今天的失望背后还隐藏着一个更让人担忧的问题：基因组研究对医学的贡献出人意料地少，这是否意味着，在寻找常见疾病的遗传根源时，科学家采取的策略是错误的？从根本上说，科学家的研究策略是分析基因的DNA序列，从中寻找那些可能增加个体罹患某种常见疾病风险的微小变异。许多年来，很多科学家都认可这样一个假设：在特定疾病的患者中，可能存在某些共同的基因变异，只要找到这些变异，就可以帮助我们理解2型糖尿病、动脉粥样硬化等复杂疾病的致病因素如何遗传。找不到明显的致病性基因变异，是否意味着“共同变异”假说根本就是错误的？

在这个问题上，医学界分成了两派。一方面，顶尖的基因组科学家坚信，寻找“共同变异”（common variant）的研究策略是有效可行的。怀特黑德生物医学研究所旗下博德研究所的负责人埃里克 ·S·兰德尔（Eric S. Lander）说，过去三年中，鉴定致病基因取得的最新成果令人兴奋，而且“我们目前发现的共同变异，不过是冰山一角”。他认为，医学革命会随着技术的进步而到来——即使我们这一代人赶不上，后辈子孙也一定会受益。换句话说，变革只不过是来迟了。

但另一方面，越来越多的生物学家开始相信，寻找共同变异的研究策略存在缺陷。今年4月，在《细胞》（Cell）杂志上一篇引起热烈讨论的论文里，美国华盛顿大学的遗传学家玛丽-克莱尔·金（Mary-Claire King）和乔恩·M·麦克莱伦（Jon M. McClellan）指出，“大部分（共同）变异与疾病之间并没有确定的生物相关性，也不能用于诊断或治疗疾病”。英国科学界泰斗、遗传学家沃尔特·博德默（Walter Bodmer）也断言，寻找共同变异的研究策略根本就是一个“科学错误”。

一些基因组科学家在庆贺目前取得的进展，而与此同时，面对同样的研究结果，另一些科学家看到的却尽是失败，还发出了这样的疑问：接下来的路该怎么走？对这一问题的探讨，或许会把人类疾病及其遗传机制的相关研究引向一条全新的道路。

“伟大的失败”

       一些科学家认为，寻找共同变异的研究是一条死路，与此相关的大型研究项目注定得不到任何结果。

20世纪90年代，共同变异假说首次出现时，看起来似乎是个很合理的猜测。该假说认为，人们熟知的很多疾病的发生，都可能是因为人们遗传了少量的“共同变异”。通常，基因被定义为编码蛋白质的DNA片断。变异基因则可看作是同一个基因具有细微差别的突变版本。这些突变可能发生在基因的蛋白编码区，也可能发生在蛋白编码区附近，负责调控基因表达（蛋白质合成）速率及时机的序列中。在细胞中，蛋白质执行着多种任务，它们功能失常或者浓度偏低，就可能扰乱多个分子途径或一系列反应，从而影响个体健康。

共同变异能够帮助我们理解疾病，这种观点在进化上是合乎逻辑的。兰德尔说，数万年前，人类祖先经历过一次人口激增，导致人类基因库中的很多基因变异“扩散”到更多人体内。一些科学家推测，“共同变异”（这里的“共同”通常是指特定人群中至少5%的人都拥有这种变异）很容易发现，而且少量的变异（几个到几十个不等）就能决定我们是否容易患高血压、痴呆症等常见疾病。这样一来，与疾病相关的变异基因及其编码的蛋白质，以及这些基因在其中发挥重要作用的生化途径，都可能成为潜在的药物靶标。

然而，从一开始就有科学家对这种想法存有异议。1993年，美国宾夕法尼亚州立大学的进化生物学家肯尼思·M·韦斯（Kenneth M. Weiss）套用列夫·托尔斯泰（Leo Tolstoy）的小说《安娜·卡列尼娜》中一句关于家庭的名言，来表达自己对复杂疾病遗传机制的看法：“健康的家庭都是相似的，不健康的家庭却各有各的原因。”韦斯和美国哥伦比亚大学的统计遗传学家约瑟夫·D·特维莱格（Joseph D. Terwilliger）反复提及的观点是，共同变异的生物学效应可能非常微弱，因为如果这些变异会对生物体造成巨大危害，在自然选择的作用下，它们不可能广泛存在于种群中。相反，他们认为生物机制非常复杂的疾病发病率的高低，很可能是由人体内成百上千的罕见变异决定的。套用托尔斯泰的名言，在遗传学上，病人各有各的不幸。连特维莱格都自称是个“极端主义者”，因此他的观点并未得到多少人的支持。

要判断谁对谁错，显而易见的办法就是对病人及健康人的基因组进行测序，然后利用强大的计算机进行分析，找出仅存在于特定疾病患者体内、不存在于健康人体内的基因变异。过去，科学家往往会根据一种疾病的生物机理推测某个基因是否可能在其中发挥作用，然后在此基础上展开遗传学研究。与这种经典方法不同，现在这种不预设结果的基因比对，可能发现任何与疾病相关的基因变异，甚至包括科学家一直认为不太重要的变异。但在10年前，由于技术上的限制，科学家不可能采用这样的研究方法。在当时那种条件下，共同变异假说（如果正确的话）为发现常见病的致病基因提供了一条捷径。

根据共同变异假说，基因组科学家开始规划一些大规模研究，即所谓的全基因组关联分析研究（genome-wide association studies，GWAS）。这类研究利用DNA中的“标签”——单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNP），来寻找在疾病中发挥重要作用的共同变异。SNP存在于所有染色体中，它们是DNA上仅含有单个核苷酸，会因个体不同而不同的一些位点（不一定在基因里）。这项研究计划的目的在于，大规模检查因人而异的SNP，确定哪些SNP频繁出现于特定疾病的患者中。如果统计发现某些SNP与疾病相关，科学家就会研究这些SNP附近的基因变异（这些变异会与SNP一起遗传给后代），SNP与疾病间的联系可能就是这些变异导致的。

然而，这项研究计划需要一套完整的人类常见SNPs图谱。从1998年的SNP研究联盟（SNP consortium，收集每条人类染色体上的SNP数据）开始，到后来的人类基因组单体型图计划［HapMap，记录更大的SNP序列，即所谓的单体型（haplotype）］，生物学家在过去十多年里收集到了大量且越来越多的SNP数据，他们又根据这些数据来寻找各种疾病的遗传根源。过去5年，为了找寻与常见疾病相关的SNP，科学家通过全基因组关联分析，已经检测过数万病患及正常人基因组中的几十万个常见SNP。

生物学界的意见分歧正是在这里发生的。兰德尔和其他科学家乐观地表示，最近发现的与疾病相关的常见SNP是通往重要致病分子途径的“入口”。近期，一些大型基因组研究机构发表了很多论文，报道了好几百个与疾病（如精神分裂症、2型糖尿病、阿尔茨海默病、高血压等）相关的常见SNP。弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）最近还在美国公共电视台的《查理·罗斯访问秀》（ Charlie Rose Show）上声称，科学家已经“弄清楚”了约1 000个共同变异“在患病风险中所起的作用，我们已经利用这些信息，改变了开发新型糖尿病、癌症及心脏病疗法的整套理念”。然而，另一些科学家指出，这些数据在预测患病风险方面至今仍起不了什么作用。例如，在2型糖尿病的基因组关联分析中，科学家研究了上万人的220万个SNP，发现了18个 SNP 与该疾病相关，然而这些SNP只占2型糖尿病所有遗传因素的6%——在美国杜克大学的戈尔茨坦看来，这根本无法解释这种疾病的生物学成因。

2008年，戈尔茨坦在接受《纽约时报》采访时谈道：“我们已经打开了人类基因组的大门，可以看到其中所有的共同变异，这是一个了不起的成就。但是，我们从中发现了什么？几乎什么都没有。这简直难以置信。”今年夏天，戈尔茨坦谈到共同变异导致常见疾病的假说时认为，这个理论已经过时：“我们研究过共同变异，但它们能解释的东西，要比很多人认为的少得多。”

对于绘制人类基因组单体型图谱，美国普林斯顿大学的戴维·波特斯坦（David Botstein）也持类似看法：“这个计划必须要完成。如果不去尝试一下，没人知道它是行不通的。”这项耗资1.38亿美元的研究，在他看来，只是一个“伟大的失败”。

20世纪80年代最早提出人类基因组计划的科学家之一、全基因组关联分析的先行者沃尔特·博德默（Walter Bodmer）断言，从生物学意义上来说，寻找共同变异是一条死路。“要弄清这些基因变异的生物学效应几乎是不可能的，这一点非常关键，”他说，“大多数共同变异对于疾病的生物学成因并没有什么帮助。”

一条相反的路

    在一些科学家看来，罕见变异或许才是引发疾病的遗传根源。

当前关于共同变异假说的争论，并非只是一场晦涩难懂的科学辩论。它至少提出了另一种方法，来解决被许多人称为“遗漏的遗传性”的问题（missing heritability，也就是说只用SNP来解释疾病成因，很可能遗漏其他致病遗传机制）。比如，博德默已经在呼吁科学家关注罕见的基因变异。实际上，“共同变异”与“罕见变异”之间并没有明确界限——按照博德默的定义，只在0.1%～2%的人口中存在的变异就是“罕见”的（大多数基因组关联分析都能达到这个精度）。不过，罕见变异假说的核心内容是，与疾病有莫大关联的变异通常都很罕见，而那些共同变异只会对患病风险产生微弱影响，甚至不会产生影响。

同样的观点也出现在金和麦克莱伦那篇发表在《细胞》杂志上的争议性论文中。今年夏天，这篇文章曾在基因组研究领域激起轩然大波，兰德尔甚至将之贬为“观点文章”。金在乳腺癌基因BRCA1 和BRCA2中发现了几百种罕见变异，而麦克莱伦则发现了多个与精神分裂症遗传机制相关的罕见变异。他们在论文中提出了一种理解复杂疾病的“新模式”。他们认为，大多数疾病都具有“异源性”（即同一疾病可以由不同基因的不同突变引起），影响最大的突变往往很罕见。他们还认为，很多罕见变异都是“最近”才出现在人类基因库中的。在患者身上发现的罕见变异，可以帮助科学家找到与特定疾病相关的特定分子途径，而研究这些途径的生物机制，就能可能开发出针对该疾病的新疗法。

包括博德默和《细胞》杂志上那篇争议论文的两位作者在内的一些科学家指出，海伦·H·霍伯斯（Helen H. Hobbs）和乔纳森· C·科恩（Jonathan C. Cohen）的工作，堪称利用生物学方法挖掘深埋于基因组中重要医学信息的典范。霍伯斯和科恩采用的方法侧重于研究疾病的极端案例。他们假设，严重扰乱人体生理功能的罕见变异是导致极端病例的罪魁祸首，而且这些变异会很明显，并不难找到。他们还根据对疾病生物机理的了解，圈定出这些患者体内有哪些基因需要检测。然后，他们对特定的候选基因进行测序，寻找那些仅存在细微差别，但在不同人体内功能截然不同的基因变异。霍伯斯和科恩没有采用SNP关联分析的方法，这种方法能够找到致病基因的邻近区域，却往往找不到致病基因本身。

2000年，当人们都在关注塞莱拉基因组公司（Celera Genomics）创始人J·克莱格·文特尔（J. Craig Venter）与美国国立卫生研究院的科学家之间的那场为首先绘制出人类基因组序列框架图而进行的旷世之争时，霍伯斯和科恩不动声色地启动了一项名为“达拉斯心脏研究”（the Dallas Heart Study）的项目，目的是找出引发心脏病的各种致病因子。科恩是南非的一名生理学家，多年来一直在研究胆固醇代谢（即胆固醇的合成与分解）。霍伯斯是医学博士，目前是美国达拉斯得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas）霍华德·休斯医学研究所的研究员（Howard Hughes Medical Institute investigator），他曾在迈克尔·S·布朗（Michael S. Brown）和约瑟夫·L·戈尔茨坦（Joseph L. Goldstein）的实验室从事研究工作。布朗和戈尔茨坦因对胆固醇代谢的研究获得了1985年的诺贝尔生理学或医学奖，他们的研究为后来广泛使用的他汀类降脂药（statins）的研发奠定了基础。

霍伯斯和科恩根据自己对生物学理解制定出了一个计划，他们采用的策略是一种几乎与基因组研究领域的任何人都完全不同的新方法。他们在美国的达拉斯招募了约3 500位居民（其中一半为非裔美国人），并对他们进行了彻底的医学检查。霍伯斯和科恩不只关注基因组（尽管他们一丝不苟地收集了每个人的DNA样本），还精确检测了很多可能导致冠状动脉疾病的其他因素，如血液的化学组分（包括胆固醇含量）、机体代谢水平、身体脂肪含量、心血管功能、动脉硬化情况（使用成像技术进行评估）以及环境因素等。在长达两年的研究期间，他们收集整理了大量极为详细的个体身体特征［即遗传学家所说的“表型”（phenotype）］数据。

接着，他们对基因组的关注集中在那些表型异常的受试者身上——具体来说，就是那些高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL，对身体有益的胆固醇）或低密度脂蛋白（LDL，有害的胆固醇）含量特别高或特别低的人。霍伯斯和科恩非常清楚，他们要在基因组中寻找什么。用科恩的话来说，“我们更多是基因功能出发来寻找相应的基因”。

正如霍伯斯和科恩2004年在《科学》杂志上撰文介绍的那样，他们首先研究的是血液HDL含量特别低的病人，这种情况会增加心脏病的发病率。他们知道有3种基因与罕见的胆固醇代谢疾病有关，因此他们对比了HDL浓度极低和浓度较高的人身上这3种基因的序列，发现几个罕见变异都与HDL浓度过低有关。他们还报告说，在普通人群中，这些基因的突变“显著”降低了个体的HDL水平。

2005年，霍伯斯和科恩将注意力转移到达拉斯心脏研究项目中LDL浓度异常偏低的人身上。在分析一个与胆固醇代谢相关的基因——PCSK9的序列时，研究人员意外发现：两个抑制该基因表达的突变会使LDL的浓度降低。在后续研究中，霍伯斯和科恩分析了过去15年来中，从美国密西西比州、北卡罗来纳州、明尼苏达州以及马里兰州居民中收集到的数据。结果发现，具有上述任何一种使PCSK9基因无法表达的突变的非裔美国人，体内LDL的浓度都要比普通人低28%，更让人惊讶的是，这些人患冠状动脉心脏病的几率要比其他人低了88%。在白种人中，这种突变可使LDL浓度降低15%，心脏病患病风险比其他人低47%。迄今为止，在上百项全基因组关联分析研究中，没有任何一项研究找到过任何一个对患病风险具有如此大的影响力的基因。

目前，制药公司已经在测试一些可以阻止PCSK9基因表达或扰乱该基因所在分子途径的药物，用以降低LDL浓度，降低普通人群的心脏病发病风险。霍伯斯说，现在几乎在每家制药公司，PCSK9基因都位列十大“药物标靶”。

认识到寻找共同变异策略并不是很奏效，又看到霍伯斯和科恩在研究中取得了成功，美国杜克大学的戴维·戈尔茨坦（David Goldstein）和伊丽莎白·T·西鲁里（Elizabeth T. Cirulli）最近提议，扩展具有重要医学意义的罕见变异的搜寻范围。一种方法是，经心挑选一些受试者，对他们的整个“外显子组”（exome）进行测序、比对。外显子组是指基因中所有蛋白编码区（外显子，exon）和基因表达调控区域的集合，但不包括外显子之间或基因之间的序列。西鲁里和戈尔茨坦还建议，在具有某种常见疾病家族病史的家庭中，或具有极端生理性状的人群中寻找罕见变异，这些人群的DNA差异很明显，可能更容易鉴定。这项研究已经在多个实验室展开。华盛顿大学的金说：“我们每天都在实验室里对外显子组进行测序”。不过，外显子组测序只能算一个权宜之计，廉价可靠的全基因组测序技术出现后，科学家会对整个基因进行测序、比对。这有望在在三五年后实现。

未知领域

    人体还有很多未知领域需要探索，仅研究DNA序列和蛋白质，可能无法揭开人体的所有秘密。

还有一些科学家大胆地提出，人类生物学是一个非常广阔的领域，仅研究DNA序列和蛋白质可能无法揭开人体的所有秘密。他们认为，传统的遗传学方法可能弄不清楚基因的复杂作用机制以及它们在疾病中所起的作用。在基因组中，不编码蛋白质的大片DNA区域曾一度被认为是“垃圾”，但现在，人们已经认识到其中隐藏着重要的调控区域。例如，一些DNA片段会产生很小的RNA，干扰基因的表达。一些出现在DNA上但不影响其序列组成的化学“标记”也能影响基因表达。在人的一生当中，这些标记还会受到环境因素的影响而发生变化，它们甚至会遗传给后代（因此这个过程叫做表观遗传）。

简单来说，由于基因的作用机制异常复杂，使得科学家现在还无法对基因进行准确定义，更不用说那些具有重要医学意义的基因。人们曾经认为基因与性状之间的关系是直接的、单向的、点对点的，现在这种关系已经成了所谓的“基因型－表型问题”（genotype-phenotype problem），因为我们意识到，编码蛋白质的DNA并不能完全解释性状如何形成。

美国西雅图系统生物学研究所所长约瑟夫·H·纳多（Joseph H. Nadeau）在动物实验中，跟踪观察了100多种受表观遗传变化影响的生物化学、生理学和行为学特征，结果发现一些表观遗传变化能够连续遗传四代。“这完全就是拉马克的遗传理论，”纳多笑称。拉马克（Jean-Baptiste Lamarck）是18世纪的法国生物学家，他认为后天获得的性状可以遗传。

仿佛这些都还不够复杂一样，纳多还找到了实验证据表明，一个特定基因的功能有时取决于它周围基因变异的确切组合——这种整体效应使得疾病的遗传机制更加复杂。纳多说，这意味着某些常见疾病最终或许可以追溯到一个分子网络或途径中大量基因的头上，而病人身上携带的基因变异的不同，又让这些网络或分子途径发挥着各不相同的生理功能：比方说某个基因变异的存在，可能会加强或抵消同一网络中另一个与疾病相关的基因的作用。“我猜这种非传统的遗传方式或许比我们预想的要普遍得多，”纳多说。

目前，我们还不清楚纳多提到的遗传机制对疾病形成到底有多大影响。而在另一方面，快速、廉价的新一代测序技术将会很快让生物学家能够进行全基因组比对。到那时，关于共同变异和罕见变异的争论就将会有一个结果。“遗漏的遗传性”这个眼下的谜题不仅没有让科学家望而却步，反而会让像金这样对共同变异假说持怀疑态度的科学家在未来几年里兴奋不已。“现在我们已经有了恰当处理这些问题的工具，”她说，“想象一下，如果达尔文和孟德尔拥有这种技术，他们会做什么呢？现在正是研究基因组的大好时机。”不过，这次再也没人预测医学奇迹将会何时出现了。

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P60

本文作者

 20多年来，斯蒂芬·S·霍尔一直在关注人类基因组计划，并对相关进展进行追踪报道。他撰写的文章涉及现代科学的各个领域。他一共著有6本书，最近一本名为《智慧：从哲学到神经科学》（Wisdom: From Philosophy to Neuroscience）。

迟迟未来的变革

2000年，当人类基因组计划宣布完成、科学家得到人类基因组草图时，很多人预言在接下来的10年内，后续研究将会为个性化医疗铺平道路。

迄今为止，对人类基因组的研究虽然促进了生物学的发展，但几乎没得出任何医学上的应用。

一些顶级科学家认为，用人类基因组研究复杂的常见疾病时，在策略上存在根本性的错误。但也有科学家认为，策略并没有错，只是需要更长的时间才能取得成果。

研究人类基因组的新一代技术也许能消除争议，帮助科学家更深入地去研究重要疾病的遗传根源。

62页：

一些顶尖基因组科学家坚信，对于寻找常见疾病的致病因子，“共同变异”策略还是有用的。

美国麻省理工学院博德研究所的埃里克 ·S·兰德尔认为近期的进展“令人兴奋”。

第63页图注：

1 希望

2 基因组研究的逻辑基础

3对常见病致病基因的很多研究都始于一个看似符合逻辑的假设：人群中频繁出现的DNA变异可能导致疾病。然而，也一些人认为这种推理是有问题的。

4 起点

人类基因组计划对多个自愿者的DNA进行测序，确定了人类基因组中核苷酸对的序列。双链DNA上的每对核苷酸，都由一条链上的一个核苷酸（A、C、T和G）和另一条链中与之对应的核苷酸（C与G配对，A与T配对）组成。分析发现，基因组中存在很多SNPs （即“单核苷酸多态性”）：在染色体的同一位点上，核苷酸对会因个体不同而不同（见下图），而且一些SNPs很常见，在很多个体中都有所不同。

5 细胞核

6 细胞

7 在人类的22对常规染色体和性染色体X、Y中，包含着人类的整个基因组（即整套DNA序列）。个体的46条染色体一半来自父亲，一半来自母亲。

8 DNA链

9 染色体

10 基因

11 核苷酸对

12 核苷酸

13 单链DNA

14 个体1

15 个体2

16 个体3

17 个体4

18 研究与结果

研究人员希望，通过比较病患和健康个体基因组中常见的SNP，可以找到导致重要疾病的基因变异。通常，SNPs及其邻近的编码蛋白质的基因会一起遗传给后代，因此研究人员估计，在病人中出现频繁较高的SNP可能预示着，在它们的附近存在与疾病相关的重要基因变异。全基因组关联分析发现了很多与特定疾病相关的SNP。不过，迄今发现的相关变异对发病几率影响并不大。

19 与疾病相关的SNP变异

20 邻近的基因变异

20 病患

21病患

22病患

23健康人

24 健康人

第64页图注：

1 谁对谁错

2 意见分歧

哪种方法才是研究常见复杂疾病遗传机制的最佳方法？对于这个问题，连最杰出的科学家也争论不休。现任美国国立卫生研究院院长的弗朗西斯·S·柯林斯（右上图）坚信，寻找与疾病相关的“共同变异”是一种很有用的手段，可以帮助我们在基因组中“挖掘”具有医学价值的基因。但美国华盛顿大学的玛丽-克莱尔·金（右下图）则认为，寻找疾病相关的罕见变异才是更合理的方法。她和一些研究人员指出，海伦·H·霍伯斯和乔纳森· C·科恩（左下图）的研究，即在极端病例中寻找罕见变异，应该被当作寻找重要疾病致病因子的“典范”。他们的研究最近发现了一种可以降低普通人群心脏病发作几率的药物标靶。

第65页中缝文字：

有科学家认为，寻找与疾病相关的罕见变异也许才是研究疾病遗传机制的最好方法。

第66页图注：

1 其他策略

2 何去何从？

3 很多研究常见病遗传机理的科学家正急切寻找新的、不依赖于常见SNP分析的研究策略，因为他们认为，目前对常见SNP进行的大规模统计分析，并不能提供足够的关于致病机理的信息。

4 基因1

5 基因2

6 分子途径中的功能蛋白

7 健康

8 外显子

9 基因突变

10 蛋白质不正常

11 发病

12 基因突变

13 蛋白质不正常

14 发病

15 基因突变

16 蛋白质不正常

17 发病

18基因之外

在研究SNP和寻找罕见变异的过程中，科学家主要是在与疾病相关的蛋白或者编码这些蛋白质的DNA序列中寻找变异基因（见右上图）。但是，与这些DNA序列上的变化无关的其他过程也能阻止所需蛋白的合成，从而提高个体的患病几率。右下图描绘的就是其中两种致病机制。研究人员也在设法对这些过程进行检验。

19 信使RNA

20 基因

21当聚合酶（polymerase）将基因转录为信使RNA时，发生在核糖体上蛋白质（蓝色序列）合成也开始同步进行。如果变异基因被转录为RNA，那么由此产生的蛋白质也会是异常的。

22 聚合酶

23 调控标记

24 DNA分子上的化学标记（例如：甲基）可以降低或提高基因的转录水平。这些标记能通过生殖细胞由亲代传给子代，并影响个体的患病风险。

25不编码蛋白质的DNA转录生成的RNA也可以通过与信使RNA结合，阻碍蛋白质合成的进行。

26 异常蛋白

27 突变

28 正常蛋白

29 核糖体

30 寻找罕见基因变异

一些科学家认为，罕见的基因突变对发病率的影响可能要大于与常见SNP有关的基因变异。就算致病的罕见突变在每位患者身上都不一样，受这些突变影响的基因编码的蛋白也有可能相互合作（即在同一个分子途径中彼此协作），在人体内完成某项重要的工作。找到发生罕见突变的基因，就可能找到消除重要分子途径受到的影响方法。寻找重要罕见突变的一种方法是，对病人和正常人的基因中所有编码蛋白质的区域（即外显子）进行测序并加以比较（见左图）。这种方法被称为外显子测序，在一些实验室中已开始实施。

第67页中缝文字：

由于基因的作用机制异常复杂，使得科学家现在还无法对基因进行准确定义，更不用说那些具有重要医学意义的基因。