互动科普

心情调控基因

我们总认为坏心情会影响身体健康，但到底有没有科学依据？

最近，一位生物学家认为他找到了答案。

撰文 乔·马钱特（Jo Marchant） 翻译 熊尧

当史蒂文·科尔（Steven Cole）还在做博士后时，有一个特别的爱好，就是帮助艺术品买家找寻他们可能中意的艺术家。科尔本就热爱艺术，这样一个爱好，又让他更加享受观赏艺术品的过程。“这样做还有另一层目的，能够帮助他人，本身就令我愉快，”科尔说道。

对当时的科尔而言，这样的爱好充其量只是个古怪的副业。现在，他已是美国加利福尼亚大学洛杉矶分校卡曾斯心理神经免疫学中心（Cousins Center for Psychoneuroimmunology ）的教授。科尔最近的一些发现使他开始猜想，自己当年的那份热忱与使命感，或许不只是帮那些本来无家可归的艺术作品找到了归宿，还为自己的免疫系统做了些贡献。

放在从前，大多数珍惜名声的分子生物学家都会对这种想法嗤之以鼻。然而时至今日，许多研究都给出了精神状态（比如压力） 影响人体健康的证据。但事实证明，要从分子层面对此进行解释，仍然十分困难。一个专门研究这类问题的学科，叫做“心理神经免疫学”（psychoneuroimmunology，缩写为PNI）。心理神经免疫学常因为不够严谨而受到诟病，而科尔放言要改变这一切。他选择“全基因组转录分析”（genome-wide transcriptional analysis）作为研究工具，广泛观察细胞中基因表达的各种模式。“我的工作是密切追踪，”科尔说，“看精神状态如何影响身体的其他部分。”

科尔和同事发表了一系列论文，提出压力、孤独等负面精神状态，可以调控很多基因的表达水平，引导免疫系统做出反应，从而影响机体抵御疾病的能力。如果真如他们所说，人们对这世界的看法便能影响我们的一切——从患糖尿病、心脏病等慢性疾病的风险，到艾滋病、癌症的发病进程，无所不包。现在，科尔的研究已从负面情绪转向了一个更不明朗的地带：愉悦。走这一步风险颇大，早就有人批评科尔，说他的研究是“想当然”和“说教”。但至少，他可以帮我们找到一种更健康的生活方式。

“你和任何一个水平不错的神经生物学家、免疫学家谈论心理神经免疫学，难免都会收获几声嘲笑”，加利福尼亚大学洛杉矶分校的免疫学家斯蒂芬·斯梅尔（Stephen Smale）并不是卡曾斯中心的成员，但他认为，“这并不代表我们应该一直忽视这个领域。我们总有一天需要面对它，理解神经系统和免疫系统之间的相互作用。”

灵丹妙药？

1964年，杂志编辑诺曼· 卡曾斯（Norman Cousins）被诊断为强直性脊柱炎。强直性脊柱炎是一种有致命危险的自身免疫疾病。卡曾斯拒绝了医生对其病情的预断，自己开始了一段“快乐疗法”，其中包括定期观看马克思兄弟（Marx Brothers，美国喜剧团体）出演的喜剧片。卡曾斯后来戏剧性地恢复了健康，并将他的康复算作马克思兄弟的功劳。他后来创建了卡曾斯中心，专门研究心理因素是否真能帮助人们维持健康。

当时的主流科学界认为，任何心理状态——无论积极的还是负面的——都不会对身体健康产生影响。然而，20世纪80年代及90年代初期的研究显示，大脑与免疫系统有着直接联系，不仅神经系统的某些部分与胸腺、骨髓等免疫器官相连，免疫细胞中也有神经递质的受体。这一切都表示，免疫系统与神经系统之间存在双向交流。

至少对“压力”而言，这些联系似乎与临床有关。美国俄亥俄州立大学行为医学研究所所长、病毒学家罗纳德·格拉泽（Ronald Glaser）是最先发现这一现象的科学家之一。回忆起当时，格拉泽说，“我上世纪80年代开始研究这种相关性时，没有人相信压力会对人体有什么作用，包括我自己在内”。他和同事采集医学院学生的血样进行检测，结果发现，在压力巨大的考试期间，学生体内抗击病毒的免疫细胞的活性降低了，而EB病毒（ Epstein–Barr virus，人类疱疹病毒第四型）的抗体会增多。这说明压力的确削弱了学生的免疫功能，从而给了本来默默潜伏在体内的病毒重新活跃的机会。

从那时起，心理神经免疫学的研究领域迅速扩张，全球许多医学院校建立了自己的“心理－生理”医学部门，而心理神经免疫学仅仅是其中的组成之一。机体对压力的应答可以削弱免疫系统的部分功能，长期的压力更可能引发破坏性的炎症反应，这已成为医学界的共识。始于1967年、对数千名英国公务员进行追踪调查的“白厅研究”（Whitehall studies）等大规模流行病学研究表明，长期的工作压力会增加冠心病、II型糖尿病等疾病的患病风险。社会经济地位较低的人群更容易患上许多感染性疾病，而且有大量证据表明，压力可以加快HIV感染和艾滋病的发病进程。但要真正理解大脑的反馈信号如何干预生理健康，研究人员还有很长的路要走。

焦虑致病

大多数心理神经免疫学研究，都倾向于观察单一种类的免疫细胞、信号分子（如“压力激素”皮质醇、免疫细胞分泌的传递免疫信号的细胞因子），或是基因的表达水平，但科尔希望知道整个神经－免疫系统的工作原理。

科尔在“孤独”上获得了他的首个突破，相关研究结果于2007年发表。社交隔离是对身体健康危害最为严重的心理风险之一。与一般人相比，孤独的人饮食状况可能更糟，也更难定期去医院检查。但对于“孤独心态”本身是否会导致健康问题，科学家尚无定论。

科尔和同事研究了6位自称常年感到孤独或被孤立，并且害怕接触他人的“孤独患者”，以及另外8位自认为社会人际关系良好、有很多朋友的人。研究人员分别检测了这些受试者白细胞中的基因表达水平，并从22 000个基因里鉴定出209个与众不同的“孤独”基因。与社交状况良好的人相比，“孤独患者”的这209个基因的表达明显不同，这些基因合成的蛋白要么变多了，要么减少了。任何单个基因的表达水平，仅因为偶然的因素，就会发生变化；然而“一群”基因的整体波动就不一样了，这令科尔感到震惊。“孤独患者”体内大部分表达水平升高的基因都与炎症反应有关，而大部分表达水平下降的基因具有抗病毒功能。在社交状况良好的人群中，这些基因的表达情况正好相反。科尔的样本量很小，但却属于首批将心理风险因素与基因表达变化联系起来的研究。

随后，研究人员在另外93位受试者中重复了这个实验。科尔说，他们在其他多个处于不同社交状态的人群中（包括刚刚丧失亲人和社会经济地位较低的人），也发现了同样的基因表达差异。

科尔表示，这些结果在进化上也说得通。早期人类，如果社群关系十分紧密，往往面临较高的病毒感染风险，因此活跃的抗病毒基因对他们的健康更加有益。与之相对，离群索居、压力较大的人受伤后，感染细菌的风险更高，因此需要更活跃的炎症反应基因帮助伤口愈合、战胜感染。但是，现代社会的压力通常会导致慢性，并且无甚裨益的炎症反应，这会逐渐损害机体组织，增加患动脉粥样硬化、癌症、糖尿病等慢性疾病的风险。

对斯梅尔这样的传统免疫学家而言，科尔的结果是“美妙而令人着迷的”，但还不足以完全令人信服。斯梅尔希望看到情绪影响生理健康的具体路径。“在完全理解整个机制之前，人们有所怀疑是很正常的，”斯梅尔说道。美国洛克菲勒大学的免疫学家亚历山大·塔拉霍夫斯基（Alexander Tarakhovsky）也有同感。他表示，要坐实精确的调控机制（比如某一神经递质产生了哪些特定效果）相当困难，因为大脑和免疫系统都十分复杂，科尔的研究“让你意识到了社交障碍所致的恶果，却没有说明这究竟是怎么发生的”。

佐治亚理工学院整合基因组学中心主任格雷格·吉布森（Greg Gibson）虽然也希望看到更深入的大规模研究，但他认为，即便现在还无法理解神经－免疫机制的每个细节，科尔揭示出的“遗传宏图”也有意义。“许多人都在谈论‘全基因组手段’，但他们只关注最打眼的那一小部分，而忽略了整片森林。”

“快乐”的生理效应

2010年，科尔收到了芭芭拉·弗雷德里克森（Barbara Fredrickson）发来的一封电子邮件。弗雷德里克森是科尔研究生时期的朋友，现在在南加利福尼亚大学研究“情绪健康”（emotional well-being）。她对幸福等积极情绪的生物学作用很感兴趣，想要与科尔合作。研究了多年的压力与逆境之后，科尔对积极情绪充满兴趣，“不幸和悲惨真让人无聊透顶了，”他说道。

如果整个“心理神经免疫学”令人质疑，对幸福感的研究则更为棘手。与压力相比，“幸福”是更难衡量的东西。“幸福”没有现成的生物标记（例如压力激素皮质醇）可以依傍，也不能用简单的方法在实验室里诱导出来，生物学家通常只能依靠调查问卷等“粗犷”的方法收集数据，对其进行研究。

科尔的一个研究方法，是检测“幸福感”能否让受到压力影响的基因恢复正常。科尔与他人合作，开展了3个小型的随机对照试验，前两个试验的研究对象分别是45位压力较大的医护人员和40位孤独的成年人。结果发现，参与冥想课程可以改变这些受试者的基因表达情况，在他们的白细胞中，与炎症相关的基因的活跃程度开始下降，而抗病毒的基因则变得更加活跃。第三个试验由迈阿密大学的心理肿瘤学家迈克尔·安东尼（Michael Antoni）主持，研究对象是200名患有早期乳腺癌的女性。与那些只上了1天课的对照组患者相比，连续参加了10周压力管理课程的患者，白细胞中与炎症和肿瘤转移相关的基因表达水平明显降低，而与I型干扰素反应（作用是对抗肿瘤和病毒）相关的基因表达水平明显上升。“我们的结论是，情绪的确有作用，”安东尼说道，“心态改变了，身体也会有相应的变化。”

科尔和弗雷德里克森期望走得更远。除了观察减压给机体带来的益处，他们也希望研究人们高兴时身体的反应。因此，他们通过问卷，向80名受试者提出了14个问题，内容包括过去一周内他们是否感到快乐和满足，以及他们感到人生有意义的频率。问卷可以鉴别出心理学上两种不同的幸福：享乐型幸福（以从食物或性爱中获得的物质、肉体愉悦为代表）和实现型幸福（从一种具有伟大意义或目的的活动中获得更深刻的满足感，包括对知识的追求、社交活动或慈善事业）。

令人惊讶的是，这两种不同的幸福感，对基因表达的影响是不同的。那些追求人生意义的人，基因的表达情况更良好，而“享乐派”的基因表达则更像那些身处逆境的人。

对上面现象的一个解释是：实现型幸福可以直接让免疫系统受益。但科尔更愿将两者的差异归因于对压力的不同反应。他认为，如果一个人仅为空洞的消费欲所驱动，他的全部幸福感都将依赖于个人境遇，一旦遭遇挫折，便会立刻感到巨大的压力。但是，如果他们也关心社区、政治或艺术这些超越个人福祉的事情，就会减少对日常压力的关注。换言之，“实现感”能够抵消不确定感和威胁感，从而有益于健康。“享受生活不是坏事，”科尔说道，“只要你同时也关注一些除了自己以外的事物。”

质疑之声

类似的“良言”为科尔的研究招来了猛烈的批评。美国宾夕法尼亚大学荣誉教授、健康心理学家詹姆斯·科因（James Coyne）表示，科尔和弗雷德里克森的“幸福研究”规模太小，无法给出任何有用的信息。他同时质疑，“享乐型幸福”和“实现型幸福”的相关性太强，基本上是同一个东西。科因认为，“幸福研究”的初步结果被宣传得太过了，“他们宣称只要做了正确的人生选择，就会得到健康，不然你就得死掉”。

科因希望，心理神经免疫学领域的研究人员在得到确实的证据之前，别再发表任何“有益健康”的言论，“他们正把这些言论放进书本和培训课堂，想要教别人如何生活”。

弗雷德里克森已经是两本畅销书的作者，其中一本是2009年出版的《积极》（Positive）。该书提出，当积极情绪与消极情绪成一个特定的比值（准确说来是2.9013），便会有益于身体健康。这本书获得了丹尼尔·戈尔曼（Daniel Goleman）和马里汀·塞利格曼（Maritin Seligman）等一些杰出心理学家的赞赏。但今年，纽约大学的物理学家艾伦·索卡尔（Alan Sokal）对2.9013背后的一系列公式提出了质疑——为了揭露文化研究领域的不严谨风气，索卡尔曾于1996年，故意在《社会文本》杂志（Social Text）上瞎编了一篇著名的论文。索卡尔指出，弗雷德里克森的公式是基于1962年的一篇空气流论文中的参数，与心理学数据完全无关。弗雷德里克森承认公式的数学问题，但她坚持书中的基本论点，“似乎有足够的证据可以证明，情绪的确能影响身体健康”。

科尔和弗雷德里克森也认为自己的研究规模太小，还需要重复。但他们表示，问卷是依据从前的一些深度研究设计出来的，可以保证评估的是两种虽高度关联，但完全不同的情绪状态。他们同时指出，高相关性并不代表一致性。身高与体重也高度相关，但描述的是不同的东西。两种情绪可以互相激发，弗雷德里克森说，“但我们可以去探究哪一种有益于健康”。

科尔和弗雷德里克森并不是心理神经免疫学领域最先受到“想当然”指责的研究人员。作为积极情绪有益健康的证据，卡曾斯的故事曾在书报杂志上大为传播，但早已有人对此提出质疑。免疫学家们提出，这位心理神经免疫学创始人患上的根本不是强直性脊柱炎，而是风湿性肌肉疼痛，通常可以不治而愈。科尔说，卡曾斯“极可能是碰巧恢复了健康”。

尽管科尔的研究仍处于早期，外界还有不断的批评之声，但是，在逆境所带来的生物学效应面前，积极情绪竟能表现出这样的优越性，这令他感到十分惊讶，甚至足以改变了他的生活。尽管科尔已没有时间投身艺术品交易，但他仍保持了这样的生活态度。“在工作和日常生活中，我尽量避免或克服那些不好的事情，”他说道，“现在，我会花更多的时间思考自己生活中真正想要什么，以及有生之年想要变成什么样的人。”

本文作者 乔·马钱特是英国伦敦的自由科学记者。

本文译者 熊尧是四川大学华西基础医学与法医学院药理学博士。