互动科普

移植细菌，遏制肥胖

肠道细菌也许在一定程度上决定了我们的胖瘦。

撰文 克劳迪娅·沃利斯（Claudia Wallis） 翻译 贾明月

35%的美国成年人每天都要和肥胖症作斗争，让他们遭遇这种境况的原因我们再熟悉不过了：不健康的饮食、久坐的生活方式，可能还有些倒霉的基因。不过近些年，研究者越来越确信，还有一些重要的隐秘因素与此相关：就是那数不胜数的肠道细菌。

纵观人类进化史，肠道里的微小居民可以帮助我们分解坚韧的植物纤维，因而拥有特权，可以居住在营养丰富的环境里。但它们的作用似乎不止有助于消化。新的证据表明，肠道细菌改变了我们储存脂肪的方式，改变了我们调节血糖水平的方式，也改变了我们响应某些激素的方式——正是通过这些激素，我们才会感觉到自己是饿了，还是饱了。如果肠道菌群构成不合理，可能从出生时，我们就有了肥胖症和糖尿病的基础。

幸运的是，科学家已经开始了解到，正常和异常的肠道菌群结构会有哪些不同，以及造成这种差异的原因又有哪些。他们希望弄清楚，如何调节人体内的这个生态系统，才能预防甚至治愈肥胖症——医生对于肥胖症（obesity）的定义是，身高与体重的比例达到某个特定数值，即身体质量指数（body mass index，BMI）超过30。举例来讲，我们也许可以设计食物、婴幼儿配方奶粉或营养补充剂，以促进人体内有益细菌的生长，同时抑制有害细菌。“我们在设计食物时，内内外外的因素都得考虑到，”华盛顿大学圣路易斯分校的杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon）说。把我们的肠道细菌哄开心，也许就是控制体重的秘诀。

肥胖和苗条的细菌差异

很久之前，科学家就知道，人体是形形色色的微生物的家园，但直到最近十几年，他们才意识到，这些微生物的数量能达到人体自身细胞数量的10倍以上。快速的基因测序技术让我们了解到，在我们的大肠和口腔中，微生物的数量和种类最多，不过生殖道和皮肤中的菌群也不容小觑。

自打通过产道降临人世那一刻起，每个人就开始构建自己的微生物群落了——先获得母体的细菌，接着在一生中不断从环境中吸纳新成员。科学家研究了各种微生物（它们被统称为“微生物组”，microbiome）的基因后，发现了很多常见的“人体居民”，不过不同人之间、不同的人群之间，菌群的差异都很大。近些年，科学家的研究逐步从单纯的细菌普查，过渡到探究这些微小居民在人体中的具体职责，以及它们对人体健康状况的影响。

最初，科学家是在研究肥胖和苗条个体的肠道细菌时，发现微生物可能与肥胖症有关。他们曾研究过一些双胞胎（两个孩子都较胖，或者都比较苗条），结果发现，较瘦的人体内，肠道菌群就像热带雨林，物种丰富；而较胖的人体内，菌群多样性就差多了，更像营养富集的池塘，由少数几种细菌霸占着。比如，在瘦人体内，拟杆菌（Bacteroidetes）的种类通常很多，而这类细菌专门负责将大块的植物淀粉和纤维分解成短链分子，成为人体能够利用的能量来源。

不过，发现这样的差异，并不意味着这种差异就是造成肥胖症的原因。为了探明因果关系，戈登和同事使用所谓的人源化小鼠（humanized mice，带有人类基因、细胞或组织的小鼠模型）开展了一系列经典实验，相关结果于2013年9月发表在《科学》杂志上。首先，他们在无菌环境中培育遗传背景完全相同的幼鼠，以保证它们体内没有任何细菌。接着，他们从肥胖女性及其苗条孪生姐妹（实验对象包括3对异卵双胞胎和1对同卵双胞胎）体内采集肠道细菌，植入这些小鼠体内——有些小鼠植入肥胖女性的肠道细菌，有些则植入苗条女性的细菌，但小鼠的饮食结构相同，饮食总量也相同。结果发现，相比植入了苗条女性的细菌的小鼠，植入细菌来自肥胖女性的小鼠更重，体脂也更高。而且和预期一样，胖小鼠的肠道内，细菌的多样性较差。

随后，戈登和同事对实验方案稍作修改，又做了一次实验：向幼鼠植入了双胞胎姐妹的细菌后，他们将小鼠移到了共用的鼠笼中。这次，两组小鼠都保持了苗条体态。研究表明，携带肥胖女性细菌的小鼠，获得了某些苗条女性的肠道细菌（尤其是多种拟杆菌），其机制可能是，前者食用了后者的粪便，这种行为尽管听起来有些让人不适，却是小鼠的典型行为。为了进一步证明这一点，研究人员做了第三个实验：分别向两组小鼠植入肥胖和苗条女性的肠道细菌后，又从后者中提取了54种细菌，植入了前者体内。结果发现，那些本该变胖的小鼠，后来并未变胖。但是，如果向后者移植39种细菌则并无效果。“总的来说，这些实验提供的证据很有说服力：细菌和身材之间存在因果关系，预防肥胖症发生是有可能的，”戈登说。

戈登的假说是，肥胖小鼠的肠道菌群缺失了一些细菌，而这些细菌对于保持健康体重和正常新陈代谢非常关键。关于这些细菌具体是如何起作用的，他和其他科学家的研究发现了让人兴奋的线索。比如戈登发现，与苗条小鼠相比，肥胖小鼠的血液和肌肉中，支链氨基酸和酰基肉碱（acylcarnitine）含量更高，而这两种物质在肥胖症人群和2型糖尿病患者中都会升高。

在肥胖症患者的肠道菌群中，幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）也出现了一定程度的缺失。美国纽约大学的马丁·布雷瑟（Martin Blaser）认为，通过调节胃饥饿素（ghrelin，一种刺激饥饿感的激素）的水平，幽门螺杆菌有助于调节食欲。布雷瑟说，从前，美国人消化道内曾有大量幽门螺杆菌，但由于居住环境变卫生了，以及开始使用抗生素，幽门螺杆菌现在很少了。布雷瑟最近写了一本书，名为《丢失的细菌》（Missing Microbes）。

在塑造肠道生态方面，饮食是很重要的因素。例如，已有证据表明，过多食用加工食品就与人体肠道菌群的多样性降低相关。戈登的团队发现了食物、细菌和体重之间的复杂关系，他们给人源化小鼠饲喂了特别准备的不健康饲料：果蔬少，且高脂肪、低纤维；而正常饲料是高纤维、低脂肪的。吃了这种“西式饮食”之后，携带肥胖型菌群的小鼠即使和苗条小鼠关在一起，也会继续长胖。不健康饮食通过某种方式抑制了有益细菌的移入和繁殖。

从出生那天起，饮食和肠道细菌的相互作用，就能把我们推向易于肥胖的道路，而我们来到这个世界的方式也有同样的作用。有研究表明，相对于顺产和母乳喂养的孩子，剖腹产和食用配方奶粉的孩子发生肥胖症和糖尿病的风险更高。美国科罗拉多大学博尔德分校的罗伯·奈特（Rob Knight）和纽约大学的玛丽亚·格洛里亚·多明戈斯-贝罗（Maria Gloria Dominguez-Bello）共同研究发现，新生儿通过产道时，会吞入以后可以帮助他们消化乳汁的细菌。剖腹产出生的婴儿则跳过了这道细菌的洗礼。食用配方奶粉长大的孩子还面临另一个不利条件：母乳中有些物质可以滋养有益细菌，阻止有害菌繁殖，而他们无法获得这些物质。最近，加拿大科学家的一项研究发现，喝配方奶的婴儿的肠道内，有些细菌是母乳喂养的婴儿在食用固体辅食后才会有的。多明戈斯-贝罗说，这些细菌在肠道和免疫系统成熟之前出现，可能是喝配方奶的婴儿更容易患上过敏、哮喘、湿疹、麦胶肠病和肥胖症的原因之一。

肠道细菌对体重还有一个好处，但在今天，这个好处也加深了人们对抗生素在儿童中滥用的担忧。布雷瑟已经证明，给予幼年小鼠低剂量（与农民给家畜的量相仿）的抗生素时，它们比未给抗生素的小鼠体内的脂肪水平高了15%。抗生素可能消灭了一些能帮助我们维持健康体重的细菌。多明戈斯-贝罗说：“抗生素好比森林中的一场火，而婴儿正在构建森林。如果你在新长成的森林里放一把火，那就什么也没有了。”当布雷瑟实验室的研究生劳里·考克斯（Laurie Cox）同时给小鼠喂食高脂饮食和抗生素时，小鼠变得过度肥胖。“这是一种协同效应，”布雷瑟解释道。他注意到，美国的抗生素使用情况在各州差异极大，而各州的肥胖率差异也很大，有趣的是，这二者的趋势有所重合，比如美国南部某些州的抗生素使用率和肥胖率都是最高的。

益生菌之外

很多研究微生物组的科学家认为，他们的研究可以催生新一代工具，用以治疗和预防肥胖症。不过，很快有研究者指出，这是一个新领域，问题远比答案多。美国马里兰大学的克莱尔·弗雷泽（Claire Fraser）评论说，“来自人类研究的数据要比小鼠研究的数据复杂得多，”她正在研究旧序阿米什人（Old Order Amish）群族中的肥胖症和肠道细菌。弗雷泽说，即使在一个像阿米什人这么同质化的人群中，也存在极大的个体差异，因此，从肥胖症这么复杂的疾病中，弄清楚细菌在发病过程中的作用是很困难的。

即便如此，很多科学家还是在积极开发有潜力的治疗方案。例如，多明戈斯-贝罗正在波多黎各开展一项临床试验，当婴儿经由剖腹产出生后，马上用沾有母亲阴道分泌物和肠道细菌的纱布擦拭婴儿。她会在研究中跟踪这些婴儿的体重和整体健康状况，并与没有用纱布擦拭过的剖腹产婴儿进行比较。

与此同时，荷兰阿姆斯特丹的一个研究团队正在研究，移植苗条人士的粪便给超重人士是否有减肥效果。美国科学家习惯把这种“粪便移植”看做一种不精确而且有风险的行为。美国国立卫生研究院（NIH）负责监管与肥胖和微生物组研究相关基金的罗伯特·卡普（Robert Karp）说，还有一个更有前景的方法，就是准确找出与苗条直接相关的菌株，确认其作用，然后开发相应的疗法。戈登则提议，让食物含有更多的有益细菌，以及其他任何有助于有益细菌在肠道中存活的营养成分——这正是益生菌酸奶的科学依据。这个领域中，没有人相信，单凭益生菌，我们就能战胜肥胖症，但是，除了运动和适宜的饮食，我们确实也需要给自己体内的微生物部队招兵买马。