互动科普

10万美元治愈丙肝

一种新药已经可以治疗丙肝，但一个疗程超过10万美元的价格，却可能让普通公众望药兴叹。

撰文 杰西卡·韦普纳（Jessica Wapner） 翻译 贾明月

为了找到一种更好的办法来治疗衰竭性肝病，科学家已经努力了10年。现在，这份努力终于开花结果。今年年底，美国食品及药品管理局（FDA）可能批准一种可以治愈丙型肝炎（hepatitis C）的新药，这种新药治愈丙肝的速度要比目前的疗法快，而且副作用更少。丙肝是一种慢性感染疾病，折磨着全世界1.7亿人，每年造成35万人死亡，其中包括1.5万美国人。

然而，这种突破性新药价格高昂，除了最富有或购买了非常完备的保险的人用得起之外，其他人可能只好望药兴叹。这种药物含有两种有效成分，其中一种目前已经单独上市，价格为每剂1 000美元或整个疗程（12周）84 000美元。而同时使用这两种药物可能花费更高。医生和患者权益组织对此颇为不满，而且保险公司也打算，当这两种药物上市之后，要对它们采取定量配给的策略。

毫无疑问，在未来几个月，医生、患者、经济学者、保险公司仍会激烈讨论，那两种药物值不值那么多钱。不过，有一点其实是比较肯定的：这两种药物的疗效是前所未有的，它们的问世是一个重要成就。也许，我们仔细考察一下研发这些药物涉及到的化学难题，就可以理解，它们为什么这么贵了。

迅速而无形

有时，新药也来自意外，比如，产生青霉素的霉菌是在被遗忘的培养皿里长出来的。不过更多情况下，要找到一种药物，科学家首先要经年累月地研究引起疾病的原因是什么。要理解丙肝新疗法背后的科学原理，首先需要解释这种病毒的名字的含义。

“肝炎”（hepatitis）是一个统称，泛指由某类药物、毒素、过量酒精或感染（不管是细菌还是病毒感染）造成的肝脏严重炎症。科学家分离出了一系列专门破坏肝脏的病毒，丙型肝炎英文名称中的C，就是指这类病毒的第3种。20世纪70年代中期，科学家发明了血液检查方法，鉴定出了甲肝和乙肝病毒，前者可以通过食物和水传播，后者则往往通过性交、共用针头或接触被污染的血液传播。

很快，科学家又发现，还有一种肝炎病毒也在全球悄然扩散，而且比甲肝、乙肝病毒更可能对肝脏造成永久性损伤。1989年，他们找到了这种病毒。由于丙肝病毒感染后，一般只有在病程后期才会引发症状，因此公共卫生官员估计，美国至少有130万人感染了丙肝，而感染者自己却不知道。科学家还发现，丙肝病毒的基因变异得非常快，全球已经出现了几种基因不同的变种，这也让丙肝疫苗的研制成为一大难题。相反，乙肝病毒的变异没有这么快，自从20世纪80年代起，乙肝病毒感染已经通过疫苗接种得到了控制。甲肝病毒感染通常在几天之内就会引发症状，这种病也可以通过疫苗预防。

长时间以来，丙肝的标准疗法都是注射合成干扰素（interferon，免疫系统中对付病毒的强力蛋白），外加抗病毒药物利巴韦林（ribavirin）。这种组合疗法对25%~75%的患者有效——对哪些患者有效，要看丙肝病毒的基因型。但是，这种疗法的副作用往往让人难以忍受，比如严重的流感症状、疲劳、抑郁和贫血。此外，丙肝病毒常常会对药物产生耐药性，导致病情恶化。

治愈之路

为了开发出对丙肝病毒有效的疗法，科学家需要先了解构成病毒外壳的多种蛋白质，以及其遗传物质RNA的精确顺序——20世纪90年代的大部分时间里，科学家都在做这项工作。

有了这些信息后，科学家还要开展一系列不仅需要很长时间，还很“烧钱”的试验。他们以一种蛋白酶（protease）为目标，来对付丙肝病毒，因为病毒必须依赖蛋白酶完成复制。经过最初的一些挫折之后，福泰制药公司（Vertex Pharmaceuticals）的科学家与合作者研制出了蛋白酶抑制剂特拉普韦（telaprevir），而先灵葆雅公司（Schering-Plough，2009年被默克公司收购）的科学家则开发出了波西普韦（boceprevir）。临床试验中，同时接受标准疗法（利巴韦林+干扰素）与两类新药的患者中，60%~75%的人的血液中检不到病毒；而仅接受标准疗法的患者中，这个比例只有不到44%。

2011年，FDA批准了这两种新药上市，但胜利的欢欣很快被失望取代。这两种药物的副作用非常可怕，而且只对特定基因型的丙肝病毒有效（即1型病毒），这种基因型的病毒在美国和加拿大是最常见的，但在丙肝流行的其他国家很罕见。此外，新疗法仍然需要使用利巴韦林和干扰素——这两种药物也有副作用，这是一个巨大的缺陷。

人们对于特拉普韦和波西普韦的热情逐渐褪去之后，又锁定了两种有望成为新药作用靶标的病毒蛋白。不过，科学家从最初的研究中吸取了教训：只令一种酶或蛋白质失活肯定不够。为了压制丙肝病毒，有效的药物必须将自身整合进病毒的基因序列，以使病毒基因无法进行复制，进而不能生成新病毒。另外，为了避免可能的副作用，新药物必须迅速、直接地到达肝脏，尽可能绕过其他器官。

Pharmasset公司从2005年左右开始研究的核苷酸类似物（nucleotide analogue），在一定程度上符合上述标准。由于与DNA和RNA的结构单元类似，核苷酸类似物可以插入病毒的基因，然后迅速分解，干扰病毒复制。

但是，有几个重大的生化难题需要解决。首先，核苷酸类似物是水溶性的，它们无法穿过肠道的脂肪层（因为脂肪和水互不相溶）到达血液，也就无法随血液到达肝脏。此外，磷酸基团（核苷酸的组成部分）携带两个负电荷，而肠道的膜是电中性的，这进一步限制了核苷酸类似物在其中移动的能力。最后，身体中的其他酶很容易把磷酸基团从核苷酸类似物中夺走，这会让它失效。

Pharmasset公司的迈克尔·索非亚（Michael Sofia）解决了上述问题，他在核苷酸类似物上添加两个酯类基团，这种做法既屏蔽了负电荷，又让药物具有了脂溶性，这样它就能进入血液了。到达肝脏细胞内部以后，原本会干扰磷酸基团的酶转而攻击酯类基因，这样就可以解放核苷酸类似物，发挥药物作用了。为了表彰索非亚的贡献，这种新药被命名为索非布韦（sofosbuvir）。Pharmasset公司则在2011年，以110亿美元的价格被吉利德公司（Gilead）收购。

在随后的一项大型研究中，327位患者接受了索非布韦+利巴韦林+干扰素的治疗，其中295名患者的血液在12周后已无病毒迹象。在进一步试验中，患者连续12周使用索非布韦+利巴韦林的效果，与连续24周使用利巴韦林+干扰素的效果相同：67%的患者血液中的病毒消失了；而未用干扰素的患者中，发烧、抑郁等副作用更少一些。2013年末，FDA批准联合使用索非布韦可与利巴韦林，来治疗丙肝。

但索非亚和同事并未就此止步，在开发索非布韦的过程中，他们也研究了其他药物，这些药物会抑制不同的病毒蛋白，有可能不需要持续使用干扰素和利巴韦林。因此，索非亚和同事在另一项研究中，就同时使用了索非布韦和另一种药物达克拉塔斯韦（daclatasvir，由百时美施贵宝公司生产），结果几乎所有患者都痊愈了，副作用也比从前小得多。

在那之后，吉利德公司又开展了另外3次试验，检验索非布韦和莱迪帕斯韦（ledipasvir）的联用效果。结果，在感染了基因型1型丙肝病毒的患者中，索非布韦和莱迪帕斯韦的治愈率至少可达94%。本文开头提到的、将于2014年10月得到FDA批准的药物，正是由两种药物混合而成的日服型药片。在业内人士看来，这种组合药物预示着丙肝治疗的新时代。效果同样很好、针对其他基因型丙肝病毒的类似药物，目前处在临床开发的最后阶段。

价格障碍

研究人员要跨过的最后一个障碍就是，要保证患者买得起这些昂贵的药物。丙肝此前属于慢性病，而由于即将投入市场的组合药片的疗程只有12周，所以与慢性病相关的其他花销将被抹掉，使得疗法的总花费可能比从前要低。获得FDA批准后，吉利德才会宣布这种混合药片的零售价。

约翰斯 · 霍普金斯大学传染病学系系主任戴维·托马斯（David Thomas）认为，尽管我们可能通过上面说到的方式来节省花费，这种药物的价格对全球医疗保健行业来讲都是一个障碍。很多患有丙肝的美国人都很穷，还有几十万患者是囚犯。超过10万美元的价格，足以让大众敬而远之。

保险公司和其他第三方支付者也很担心药物的标价。快捷药方公司（Express Scripts）为超过3 500家公司提供福利管理服务，这家公司的发言人布莱恩·亨利（Brian Henry）说：“我们从没有为这么大的群体负担过这么贵的药。现在用来治疗一名丙肝患者的费用，可以占到一家小型企业药费预算的大部分。”

制药公司则称，费用不会成为用药障碍。和HIV药物的策略一样，吉利德公司计划在美国境内为患者提供援助；而在美国之外，他们会有偿将药物生产许可发放给经过挑选的仿制药生产商，并在中低收入国家降低售价。埃及的丙肝患病率为全球之首，在那里，索非布韦28天的剂量售价仅为300美元。

FDA审批索非布韦的会议上，索非亚听取了一位患者的陈述，这位患者几乎是在最后关头才被新药拯救。索非亚说：“这样的故事让我们所做的一切都很值得。”

还有多少人会讲述这样的故事？我们只能拭目以待。