互动科普

免疫系统竟是癌症帮凶

撰文  加里·斯蒂克斯（Gary Stix）

翻译  杜珍辉

审校  李锦军   胡晨

5亿多年前，为了抵抗外界侵袭，我们的祖先进化出了一套防御武器：一些特殊的酶和蛋白质。如果微生物和毒素突破了某种寒武纪动物的外部防线（如外壳），这些早期的免疫系统成员就会相互协作，对非法入侵者展开猛烈攻击——破坏微生物的细胞壁、将化学毒素赶出动物身体或者直接吞噬并消化它们。入侵者被完全消灭后，免疫系统开始修复受损细胞。如果某些细胞伤势过重，免疫系统就会销毁它们。

这种炎症免疫反应对动物健康的重要性不言而喻，因此，即使经历了亿万年的进化，免疫系统的很多功能和特性仍被保留下来。研究发现，就算是果蝇（fruit fly，蝇类的一种，常用的模式生物）这样的低等生物，拥有的很多免疫基因都与人类相同，脊椎动物与非脊椎动物也是如此——在5亿年前，人类和这些动物的祖先是同一种生物。

多年来，先天性免疫系统几乎从未引起免疫学家的重视。他们认为，所谓的先天性免疫系统只是一群生物分子，它们的作用就是歼灭任何穿过动物皮肤或外壳的外来物质。免疫学家把精力集中在更高级的后天适应性免疫系统。这种系统可以针对某一种外来物质，召集相应抗体和其他“武器”来识别它们，并有目的地进行攻击，先天性免疫系统则没有这种针对性的防护举动。

但在过去15年中，先天性免疫系统逐渐进入免疫学家的视野。炎症反应是先天性免疫的标志性特征，它几乎与所有慢性疾病的形成有关：除了类风湿性关节炎和克罗恩病等明显的炎症以外，还包括了糖尿病、抑郁症、心脏病、中风等致命疾病（参见第49页侧栏）。最近几年，研究人员详细评估了炎症反应与癌症之间的相关性。美国麻省理工学院怀特黑德(Whitehead)生物医学研究所的罗伯特·A ·魏因贝格（Robert A .Weinberg）说：“在我们的研究领域，炎症反应与癌症之间的相关性已经是一个焦点问题。”对于这种研究重点的变化，他在自己主编的教科书《癌症生物学（修订版）》中作了重点论述。

癌症的爆发是一个连续过程：一系列遗传变化引起一群细胞过度增殖，向周围组织侵袭，形成真正的恶性肿瘤；一些肿瘤细胞“不安于现状”，转移到更远的组织，长出新的肿瘤。长久以来，我们的了解仅限于此。研究重点的变化就意味着，癌症生物学家和免疫学家已经认识到，在癌症形成过程中，免疫炎症发挥着重要的调节作用。在病变组织真正变成具有侵略性的肿瘤之前，一些具有伤口修复功能的细胞会被转移到病变组织，在这里，它们“被迫”变成恶性细胞的帮凶，加速癌症爆发——正如研究人员描述的那样：遗传损伤是“导火索”，炎症反应则是“火上浇油”。

在《癌症生物学（修订版）》中，魏因贝格认为，肿瘤并不是一个简单的畸变细胞集合体，它还具有一个供养其生长的系统、一个适于肿瘤生长的微环境（含有各种免疫细胞和纵横交错的化学信号传导途径）以及呈网状分布的血管。在人体内，肿瘤被认为是一个“非法组织”，既不参与血液的输送，也不会清除体内毒素，一心为自己“谋取私利”。

这一全新观点暗示，治疗癌症也许并不需要铲除所有癌细胞。消炎抗癌疗法可以防止有癌变趋势的细胞发展为真正的癌细胞，或者阻止癌细胞在体内扩散。采用这种疗法，癌症患者的生存几率应该会有所提高。莉莎·M·库森斯（Lisa M. Coussens）是美国加利福尼亚大学旧金山分校的癌症生物学家，她评论道：“我并不认为非要根治癌症不可，没必要这样做。如果我们能驾驭癌症，安稳地过完一生，就已经是重大的胜利了。”

免疫防御

要理解炎症与癌症之间的关系，首先得弄清两个基本问题：机体如何对入侵者作出反应；当炎症反应持续时间过长，正常的伤口愈合过程怎样加速癌变进程。如果你不小心踩到一颗钉子，一些细菌会乘机从脚底钻入身体，但它们无法在人体内兴风作浪，因为一进入人体，细菌就会受到一群免疫蛋白和细胞的猛烈攻击。参与防御的免疫蛋白除了抗体外，还有30来种补体蛋白。这些蛋白是其他人体防御机制的一个补充，因此得名“补体”。它们可以导致病菌溶解，而病菌一旦溶解，人体内的吞噬细胞就会出动，将病菌的残余部分吞食掉。

一旦遇到不速之客，巨噬细胞 （macrophage）和嗜中性粒细胞  （neutrophil）就会将它们整个吞下，消化掉。除了上述两种细胞，吞噬细胞还包括自然杀伤细胞（natural killer cell）、肥大细胞（mast cell）和嗜酸性粒细胞（eosinophil）。伤口的愈合除了要消灭入侵病菌，还需要血小板的参与：它们从充斥着血管的内间质层迁移至表皮破损处，使血液凝固。然后，在一些酶的作用下，大量蛋白质形成一个错综复杂的网络，将皮肤细胞固定下来。伤口开始结痂，皮肤又会长回原样，炎症战场也逐渐沉寂下来。不过，炎症反应有时并未真正停止。不仅是皮肤，任何组织都可能因为病原体、毒素或遗传损伤的存在而长期发炎，从而变成心脏病、癌症等疾病的“温床”。

除了第一道防线，脊椎动物还有其他对付病原体的“武器”：适应性免疫应答可以识别入侵者的分子特征，然后有针对性地进行攻击。这项任务的主要执行者是B细胞和T细胞。B细胞制造的抗体分子既可以直接“镇压”病原体，也可以在病原体上打上印记，让其他分子或细胞消灭病原；T细胞可以诱导被感染的细胞自杀，或者分泌特殊的化学物质，指导其他免疫分子的活动。

大量证据显示，慢性炎症与某些肿瘤的恶化有着密切的联系。其实，很早就有研究人员怀疑炎症与癌症存在某种关联性。1863年，德国著名的病理学家鲁道夫·魏尔啸（Rudolf Virchow）在恶性肿瘤中发现了免疫细胞；1978年，意大利米兰大学附属仁爱临床医院(Humanitas Clinical Institute)的阿尔贝托·曼托瓦尼（Alberto Mantovani）在某些肿瘤附近，观察到先天性免疫细胞有聚集的倾向；1986年，美国哈佛医学院的癌症生物学家哈罗德·F·德沃夏克（Harold F. Dvorak）指出，癌症是“无法愈合的伤口”。不过，仍有生物学家坚持认为，免疫系统不仅可以保护机体免受病原体的侵袭，还会剔出有癌变倾向的细胞。到底孰是孰非？仔细观察了癌症周围的微环境后，科学家似乎有了答案。

抗癌还是致癌？

上世纪90年代末，英国伦敦大学玛丽女王癌症研究院的弗朗西丝·鲍尔克威尔（Frances Balkwill）研究了人体内的一种蛋白分子。这种分子类似于激素，是一种免疫信号分子，在浓度较高时，可以杀死癌细胞，因此科学家把它叫做肿瘤坏死因子（TNF）。但是，当低浓度的肿瘤坏死因子长期滞留于肿瘤中时，却可能起到截然相反的作用。在一次试验中，鲍尔克威尔敲除了小鼠身上编码肿瘤坏死因子的基因，使它无法合成肿瘤坏死因子。试验结果令人惊讶：小鼠竟变成了癌症“绝缘体”！她回忆道：“这一结果在科学界引发了一场‘地震’，所有把肿瘤坏死因子当作抗癌药物来研究的科学家都傻眼了，原本的抗癌分子一下子变成了癌症加速剂。”

今天，基因敲除技术已经十分成熟，选择性地敲除小鼠的某个基因，就能验证该基因的具体功能。我们可以利用这种方法，研究癌症与炎症之间的相关性。

1999年，库森斯和道格拉斯·哈纳汗（Douglas Hanahan）、泽纳·韦布（Zena Werb）发表文章指出，转基因小鼠的癌基因即使被激活，产生了癌变前组织，只要没有肥大细胞（mast cell，一种先天性免疫细胞），仍不会形成真正的肿瘤。2001年，美国爱因斯坦医学院的杰弗里·W·波拉德（Jeffrey W. Pollard）和同事培育了一些易患乳癌的转基因小鼠，虽然能在小鼠身上发现具有癌变倾向的组织，但只要没有巨噬细胞的协助，这些组织就不会彻底恶化。

新发现并非对传统观点的全盘否定。实际上，免疫系统是一把“双刃剑”。这个系统的细胞和分子网络的复杂程度仅次于大脑，而且存在自相矛盾之处：有时它对癌症亮“绿灯”，但有时它又亮“红灯”。有些先天性免疫细胞，比如自然杀伤细胞，的确可以抑制肿瘤的生长。而其他免疫细胞，在平时都是消灭肿瘤的“正义之师”，只有当微环境处于炎症状态时，才有可能“助纣为虐”。而且，炎症反应并不是在所有器官中都会导致肿瘤的形成。关于炎症与通过血液扩散的癌症之间的关系还有待进一步确定。

神秘的信号

当科学家寻找癌症的帮凶时，常常把注意力集中在巨噬细胞上。在肿瘤的微环境中，这类细胞是白细胞防御体系里很重要的一环。它可以直接杀死肿瘤细胞，或者一发现有不对劲的地方，就立即向T细胞发出警报。但是波拉德等人的研究表明，巨噬细胞在被癌细胞 “洗脑”后，会按照它们的指令行事，变成一座“邪恶工厂”，生产能促使肿瘤形成的细胞因子和生长因子。

在肿瘤内，恶性细胞增殖速度极快，甚至会因为缺氧而死亡。这时候，只要巨噬细胞一靠近肿瘤，恶性细胞就会发出求救信号，诱使它们叛变。缺氧环境再加上肿瘤细胞发出的干扰信号，让巨噬细胞丧失了辨别能力，转而帮助肿瘤细胞渡过难关。癌症生物学家把肿瘤内外的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞。

目前，生物学家已经可以把炎症和癌症的相关性具体到某个信号分子上，这为炎症的致癌作用提供了更为有力的证据。核因子NF-κB是一种存在于细胞内的蛋白复合物，调控着一系列与免疫反应、炎症反应以及细胞生长有关基因的表达。编码这些调控蛋白的基因吸引了全世界科学家的目光。1975年诺贝尔生理学或医学奖得主戴维·巴尔的摩（David Baltimore），以及1993年诺贝尔生理学或医学奖获得者菲利普·夏普（Phillip Sharp）等著名科学家已经在利用NF-κB开发药物，并申请了专利。NF-κB曾经还引发了一场涉及数百万美元的知识产权纠纷。

2004年，以色列耶路撒冷希伯来大学的伊农·本-内里亚（Yinon Ben-Neriah）、埃利·皮卡尔斯基（Eli Pikarsky）等科学家培育了一批基因工程小鼠，这些小鼠易患肝炎，而且很可能恶化为肝癌。但他们发现，如果编码NF-κB的基因被敲除，或者肿瘤坏死因子的活性被抑制，小鼠的肝炎就不会恶化为肝癌。原来，不管采用直接（敲除NF-κB的基因）还是间接（抑制肿瘤坏死因子的活性）的方法，只要阻断了NF-κB的功能，癌变前的肝细胞就会自动死亡。同年，美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的迈克尔·卡林（Michael Karin）等人也培育了一些易患结肠炎（可致结肠癌）的小鼠，研究发现，抑制NF-κB活性同样会引起癌变前的结肠细胞自杀。阻断巨噬细胞等炎症细胞间的信号传导途径，也能防止肿瘤的形成。

一些实验数据表明，在很多癌症中，炎症反应会促使癌前组织向恶性肿瘤转变，这是癌症与炎症之间存在相关性的最明显的证据。炎症反应可能还参与了最初的癌变过程，甚至与癌细胞的转移有关。感染幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori）引起的炎症会明显提高胃癌发作的风险，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）也可导致肝癌。病原体可能会制造自由基，使DNA受到损伤。不过，炎症反应虽有可能一开始就参与癌变过程，但几乎没有研究可以证明，炎症反应会改变DNA，为癌症的爆发埋下伏笔。

炎症反应与癌细胞转移有关的证据则要充分一些。卡林的研究小组培育了一些患有前列腺癌的小鼠，他们发现，促使癌细胞转移的因素是炎症反应，而非癌细胞内的基因突变。2007年4月5日，他们在英国《自然》杂志上发表了实验结果。这项研究表明，前列腺肿瘤周围的炎症细胞会释放一种分子，抑制肿瘤细胞合成一种蛋白质，而这种蛋白质恰好能阻止肿瘤细胞发生转移。卡林认为，这一系列分子事件也许能解释一些奇怪的现象，比如为前列腺组织做活体检查时，切割肿瘤竟然会促进肿瘤细胞转移。如果他的说法是正确的，切割时产生的炎症反应就是肿瘤细胞转移的真正原因。同样，在今年春季，波拉德的研究小组在《癌症研究》杂志上报道了他们的研究结果。他们实验小鼠身上发现，巨噬细胞会“陪着”癌细胞经过血管向其他组织迁移，而且在此过程中，前者会不断向后者发送信号。

炎症反应如何引发癌症？为了得到答案，科学家越来越关注先天性免疫系统。但同时我们也不应该忽视适应性免疫系统。与先天性免疫一样，依靠T细胞和B细胞分泌的抗体对抗病原体的适应性免疫，也可能具有抑制和促进肿瘤形成的双重功效。几十年来，科学家设计的免疫疗法虽然提高了T细胞对癌症的抵抗能力，但从来只能得到令人失望的结果。

一张即将诞生的研究图谱也许会让人们看清整个事件的真相：先天性和适应性免疫细胞之间有着千丝万缕的联系，它们可能都是促使癌症爆发的幕后黑手！研究癌症疫苗的科学家在设计用药方式时（前提是已经证明了疫苗的有效性），就需要考虑两大类免疫细胞之间的相互作用。一项研究显示，卵巢肿瘤会分泌一种信号分子，用于引诱调节性T细胞（这类细胞是适应性免疫细胞中的一种，能抑制其他T细胞的活动，参见《环球科学》2006年第11期《免疫系统的维和部队》一文）。

与此同时，库森斯和她在美国加利福尼亚大学旧金山分校的同事们发现，如果从易患皮肤癌的基因工程小鼠身上，移除负责分泌抗体的B细胞，就可抑制组织变化和血管生成——这是肿瘤恶化的必要条件。在正常情况下，抗体的功能都是维护健康，通过血液循环在全身巡逻，一旦发现病毒和细菌，就立即打上“敌人”的烙印，以便先天性免疫细胞吞噬和清除它们。然而，由于受到癌前组织发出的信号的干扰，抗体会诱导先天性免疫系统帮助肿瘤生长。不过，这一过程是如何发生的还不清楚。

转移抗癌目标

化疗是最常用的癌症疗法，但很难取得理想的效果。原因在于，人们把癌症简单地看作一团变异细胞，而不是一个复杂的器官。波拉德解释说：“研究人员已经能培养和转化肿瘤细胞，并移植到动物体内。它们会长成较小型球状组织，虽然有点像肿瘤，但还称不上复杂。自然形成的肿瘤是一种极为复杂的组织。”

目前，两种主要的抗癌方法——药物治疗和放射治疗，都是以杀死癌细胞为目标。而新型疗法则以延缓炎症反应为目标，为现有抗癌药物提供有效的辅助作用。如果没有巨噬细胞和其他先天性免疫细胞的“搅和”，癌前组织就能得到控制，不会恶化为肿瘤。这样一来，癌症就变成了慢性疾病，就像类风湿性关节炎一样。美国得克萨斯大学安德森癌症中心负责人、抗癌类消炎药研究专家雷蒙德·迪布瓦（Raymond DuBois）说：“请大家不要忘记一个事实：几乎没有人是因为癌症的原发病灶而过世的，真正致命的，是癌细胞的转移。”

化学疗法有着严重的缺陷：只会一味“屠杀”癌细胞，很多时候还会殃及正常细胞。相比之下，治疗慢性炎症药物的应用前景更为诱人。如果癌症高危病人每天服用这类消炎药物，可能会起到很好的预防作用。流行病学和临床研究表明，在一定程度上，阿司匹林等非甾体类消炎药(NSAIDs)可抑制某些肿瘤的形成。科学家接下来的研究重点是，开发能更有针对性地阻断前列腺素合成途径的药物。尤其是抑制前列腺素E2合成的药物，也许能控制炎症反应和肿瘤生长。而且与伟克适（Vioxx）和早期非甾体类药物不同，这类药物不会对心血管和胃肠道造成损害。（参见《环球科学》2007年第2期《镇痛药的安全漏洞》一文）。同时，研究人员也在考察广泛用于降低胆固醇的他汀类药物的消炎作用。

现在，已经有一些这样的药物上市了，比如可抑制血管内皮生长因子（具有促血管生成的作用）合成的阿瓦斯丁（Avastin）。不过肿瘤学家对此并不认同，他们认为在肿瘤微环境中，促使血管生成的“另有他人"。科学家开发的其他消炎药物也可能在抗癌领域派上用场——借鉴治疗艾滋病的“鸡尾酒疗法”，将数种药物混合在一起给病人服用。

肿瘤坏死因子抑制剂已经正式被批准用于类风湿关节炎、克罗恩病等疾病的治疗。研究人员正在进行临床实验，验证这种药物是否具有治疗癌症的功效。利妥昔单抗（Rituxan）是一种单克隆抗体，可抑制类风湿关节炎和B细胞淋巴瘤患者体内的B细胞活性，也可能抑制促进实体瘤形成的炎症反应。其他一些细胞因子和相关分子也是潜在的考察目标，比如NF-κB。

通过抑制NF-κB的活性，非甾体类药物、酞胺哌啶酮以及某种姜黄成分（参见《环球科学》2007年第3期《咖喱医生》一文）也有一定的抗癌作用。不过，在大型制药实验室，科学家都在研究具有高度选择性的抑制因子，它们大都以调控NF-κB活性的酶为攻击目标。

抗癌“木马计”

英格兰谢菲尔德大学的科学家设计了一种极具创新性的抗癌疗法。由于缺乏血液供给，传统药物很难到达肿瘤组织的低氧区域，但巨噬细胞“喜欢”聚集在肿瘤的缺氧区周围，克莱尔·刘易斯（Claire Lewis）与同事利用这一生物学特性，设计了一种药物输送方案。他们把巨噬细胞当作“特洛伊木马”，在里面装载大量的特殊病毒，送到指定区域。巨噬细胞一旦到达目的地，就会将成千上万的病毒释放出来，感染癌细胞。癌细胞内的某种蛋白会激活病毒上的一个基因，再由这个基因合成一种毒素，杀死癌细胞。刘易斯解释说：“与传统的巨噬细胞不同，这种经过基因改造过的巨噬细胞载体不会促进肿瘤的形成。当它到达某个位置，就会按照我们的意图办事。”

目前，我们对消炎抗癌策略的认识还处于比较模糊的阶段。免疫细胞可以形成一道天然屏障，保护机体免受病原体的侵害，如果要改变它们的特性，就要面对一定的风险。迪布瓦指出：“这是个很复杂的问题。如果你关闭免疫系统，病菌就会乘虚而入，就跟艾滋病一样。”如果在治疗其他炎症疾病过程中使用肿瘤坏死因子抑制剂，其他疾病（如肺结核等传染病，甚至淋巴癌）就可能乘机发难。而且，抑制NF-κB的活性有时会导致组织损伤、异常增生，这样反而会促进肿瘤生成。

不过，上述问题不会阻止新一代抗癌类消炎药物的诞生。慢性疾病以及相关炎症状况是人口老化的象征。波拉德说：“我们的身体内多少都有些炎症，”根除突变细胞常常费力不讨好，与其这样，我们还不如“浇灭”肿瘤周围的“炎火”，把癌症变成普通的慢性疾病。