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阿尔茨海默病：查还是不查？

一种新的诊断技术可以在阿尔茨海默病的早期阶段确认病情，但问题是，确认之后，并没有相应的疗法，反而可能影响患者的生存状况。这种检查还有没有意义？

撰文 陈英菲（Ingfei Chen） 翻译 贾明月

医生对阿尔茨海默病的诊断方式也许正在改变。从前，临床医生要想确认患者患上了阿尔茨海默病，需要依赖记忆与推理能力测试，以及社交退缩（social withdrawal，社交能力缺失）方面的报告。在专家眼中，这些评估方法相当有说服力——但他们也有失虑的时候。那些确诊患上了这种神经退行性疾病的人中，有五分之一实际上患有其他类型的痴呆症，甚至有时候是完全不相干的疾病，比如抑郁症。为了确诊阿尔茨海默病，医生必须从大脑中取出小块组织，在显微镜下检查其中的细胞，统计名为“淀粉样斑块”的蛋白质结块的数量。如果斑块数量异常高，就可以作为阿尔茨海默病的关键指征。由于这样的操作可能会进一步损害患者的大脑健康，因此一般是在患者死后才会进行。

不过，近十年来，科学家发明了更高级的大脑扫描法，在患者还活着的时候，就可以估算大脑中的斑块数量。实验室中，在研究阿尔茨海默病的早期阶段，也就是明显症状出现之前，这种扫描方法非常有用，且研究结果很可靠，所以美国食品及药品管理局（FDA）在2013年批准了一项类似的检查方法，名为Amyvid，用于评估记忆缺失或有其他认知障碍的患者。

尽管FDA已经批准，但由于科学家一直不是很清楚阿尔茨海默病患者大脑内淀粉样蛋白的确切作用，对这类扫描的实际作用也莫衷一是，因此对于病人何时接受Amyvid检查，科学家展开了激烈的争论。从目前的研究来看，并不是说只要淀粉样斑块的数量过多，最后都会演变为阿尔茨海默病，而且科学家暂时还没有办法预测，淀粉样斑块过多的人中，哪些人会中招。近期的研究显示，心智健康的老年人中，约有三分之一的人的大脑中，淀粉样斑块的数量为中高水平，而这并没有带来明显的不良影响。在症状未出现时，就让老人对阿尔茨海默病疑神疑鬼，那么受到影响的人，就会比得到救助的人多，因为并不存在有效的阿尔茨海默病疗法——至少目前还不存在。

在最近的一项临床试验中，科学家希望确定，如果一发现蛋白斑块，就用一种实验药物对患者进行治疗，这样能否延缓或终止阿尔茨海默病的进程。不过，即便最后的结果证实药物有效，一种新药要想上市也需要多年，在这段时间里，医生依然得确定，如何让这种扫描技术变得可靠。“整个领域都在为此纠结，”美国布莱根妇女医院（Brighham and Women's Hospital）的神经科学家雷萨·斯佩林（Reisa Sperling）说。她认为，这种扫描技术有助于疑难杂症的诊断，但是，“作为预测性的检查，它还不合适”。

诊断技术的过去

早在100多年以前，科学家就发现了淀粉样斑块和阿尔茨海默病的关系。1906年，德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）在一位已经去世的痴呆症患者的大脑内，发现了一种异常的蛋白质结块。20世纪80年代中期，科学家确定，这些蛋白质块是由β-淀粉样蛋白构成的。

健康的神经细胞可以产生很多β-淀粉样蛋白，但这种蛋白的确切作用还不明晰。在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的早期阶段，这种蛋白质的表现会发生变化，互相黏结在一起，形成越来越大的结块。科学家还不确定，由此产生的斑块，到底是导致阿尔茨海默病患者大量神经细胞死亡的原因，还是某种目前还不确定的致病原因的副产物。

但不管怎样，在任何可见的痴呆症状出现之前很久，蛋白质斑块就会形成，而且数量众多的蛋白斑块，也依然是这种疾病的最佳指征之一。华盛顿大学圣路易斯分校的神经科学家约翰·C·莫里斯（John C. Morris）、兰德尔·贝特曼（Randall Bateman）和同事，一直在跟踪观察携带某种罕见突变的人群的健康状况，这种突变会让他们在年轻时就患上阿尔茨海默病。结果，在这些人中，认知障碍出现前的15年，科学家就在他们的大脑中发现了淀粉样斑块。

大约12年前，美国匹兹堡大学的科学家开始尝试设计一种能辨别淀粉样蛋白的扫描方法。他们为患者注射少量无害的放射性标记物——他们称其为匹兹堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）。标记物随血液到达大脑，特异地黏附于淀粉样蛋白斑块上。然后，使用正电子发射断层扫描仪（PET）检查大脑，通过探测标记物发出的伽马射线，产生的图像可以显示所有斑块的位置。

基于匹兹堡化合物B，美国Avid放射性药品公司（Avid Radiopharmaceuticals）的科学家开发出了Amyvid。这是一种持久有效的标记物，可让医生有更充足的时间对患者进行扫描检查。早期结果非常振奋人心，因此礼来公司在2010年以3亿美元的价格买下了这家公司。两年后，FDA批准了Amyvid检查方法。目前美国有450家成像中心可以提供这项检查，价格一般在3 000美元以上。

两难困境

对于Amyvid检查方法，FDA和神经科学家既欢迎，又有疑虑。从FDA认证的角度，这种检查主要作为一种诊断手段，用来检查已经出现认知障碍的患者，排除阿尔茨海默病。当病因不明时，这种诊断非常有用。2013年1月，由阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）、核医学与分子成像学学会（Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging）召集的专家组发布了一份指南，这份指南建议，Amyvid检查仅限于用来检查无法解释的、持续性轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者，以及在极年轻时就发生痴呆或痴呆症状不典型（如出现幻觉或谵妄）的患者。医生一直很难确认，这些情况下阿尔茨海默病是否是相关症状的元凶，而Amyvid恰恰是可以提供帮助的工具。如果在检查中，只发现了极少的斑块，医生就可以更自信地排除阿尔茨海默病，探寻其他病因，比如大脑额叶的一种罕见的迅速退行性改变。

专家组还建议，对不存在认知障碍的患者，不应使用Amyvid检查。小组成员不仅担心，如果检查到淀粉样蛋白，可能会让某些脆弱的患者陷入抑郁，甚至选择自杀，还担心这类信息会让患者难以获得长期的健康保险或更新驾照，专家组成员、宾夕法尼亚大学医学与医学伦理学教授詹森·卡拉韦什（Jason Karlawish）说。

尽管上述指导方针已经比较谨慎，礼来公司也支持这样的方针，但一些科学家依然持保留态度。专家组成员、犹他大学神经科学家诺曼·福斯特（Norman Foster）担心，有些医生和患者会把淀粉样蛋白扫描作为诊断捷径，代替更全面的检查，比如关于记忆和推理的测试等。由于缺乏有效治疗手段，如果扫描发现，具有轻度认知障碍的患者处于阿尔茨海默病的早期阶段，这只能引起患者的焦虑，而无法提供实际的指导。“看到检查结果，你能怎么办呢？”加利福尼亚大学伯克利分校的神经科学家威廉·亚古斯特（William Jagust）问道。

一些专家认为，如果这种检查能帮助患者和家属做好准备，迎接随阿尔茨海默病而来的健康状态与生活方式的改变，那么检查就是有益的。另一些人则认为，如果检查不能改变治疗方式，那么就是没有意义的。2013年9月，由于没有足够的证据证明，这种检查能改善患者的状况，美国监管医疗保险的政府机构站在了后一种说法的一边，拒绝报销除某些临床试验外的Amyvid费用。尽管很失望，但Avid放射性药品公司的CEO丹尼尔·斯科弗隆斯基（Daniel Skovronsky）也承认，要更好地利用这种检查方法，需要花费大量时间进行广泛讨论，因为这种工具太新了，“我认为讨论是好事”。

如果一切顺利，计划于2014年1月开始的临床试验也许会平息这场争论。斯佩林、卡拉韦什和来自美国60家医学中心的研究者，计划筛查3 000名健康的老人，从中找出1 000名淀粉样蛋白检查呈阳性的个体。在3年时间里，他们中一部分人将接受一种名为solanezumab的药物治疗，而另一部分人则服用安慰剂。

不过，在进入PET扫描仪之前，每个受试者都会接受预筛，确认情绪、抑郁、焦虑等指标，确保他们有能力“掌控不确定性，并已作好准备，迎接坏消息——假如扫描结果显示，他们的大脑中存在淀粉样蛋白斑块的话，”卡拉韦什说，“坦白讲，会有一部分人无法继续参与”。

运气好的话，试验结果（2018年之后才会知晓）将确认solanezumab是否可以成为一种可行的疗法，同时可以帮助医生决定，现阶段在阿尔茨海默病的早期阶段进行检查是否有意义。