互动科普

每一个活细胞，哪怕是最简单的细菌，内部都充斥着设计巧妙的分子装置，这让纳米技术学家羡慕不已。随着这些机器不停地在细胞内震动、旋转或蠕动，它们剪切、粘贴和拷贝遗传分子，运输营养物质或将它们转变成能量，构建和修补细胞膜，传达机械信息、化学信息或电信息——这种过程不断持续。对这种过程的研究还不断有新发现。

我们实在无法想象，37亿年前，生命从无生命物质中诞生时，这些细胞机器［主要是由蛋白组成的被称为酶（enzyme）的催化剂］是如何自发形成的。不可否认，在合适的条件下，一些更为简单的化学物质容易形成某些蛋白质的基石，即氨基酸。美国芝加哥大学的斯坦利·L·米勒（Stanley L. Miller）和哈罗德·C·尤里（Harold C. Urey）在20世纪50年代的开创性实验中已经证明了这一点。但是从氨基酸到蛋白质和酶则是另一回事。

细胞合成蛋白质的过程十分复杂：酶先要解开DNA双螺旋的双链，提取出基因所含的信息（这是蛋白合成的蓝图），翻译成最终产物。如此一来，解释生命的起源问题必然伴随着一个悖论：似乎是蛋白质，以及现在存储于DNA里的信息，在制造蛋白质。

另一方面，如果第一个生物体根本不需要蛋白质的话，这种矛盾就不再存在。最近的一些试验表明，类似于DNA或类似于其近亲RNA的遗传分子有可能自发形成。因为这些分子可以卷曲成不同形状，起到原始催化剂的作用，它们或许不需要蛋白质参与，就有能力自我拷贝，也就是繁殖。由脂肪酸组成的、已知可以自发形成的简单膜，包裹着水和这种自我复制的遗传分子——这可能就是生命的最初形式。这些遗传物质可以编码那些世代相传的性状，正如DNA在所有现存生物中所做的那样。拷贝过程中随机出现的偶然突变可以促进进化，也可以使这些“早期细胞”适应环境，彼此间相互竞争，从而最终进化成我们所知的生命形式。

第一个生物体的真实性质和生命起源的确切环境，可能永远都不可考证。但研究至少可以帮助我们了解有哪些可能性。最终的挑战就是，构建一个能够复制和进化的人造生物体。重新创造生命无疑有助于我们了解生命如何起始，评估它存在于其他星球的可能性，从而最终了解生命到底是什么。

如何开始

围绕生命起源，一个最困难也最有趣的谜题就是，存在于早期地球上的更简单分子如何形成这些遗传物质。从现代细胞中RNA的功能来看，RNA的出现似乎早于DNA。现代细胞合成蛋白质时，它们先把基因从DNA转录成RNA，然后以RNA为蓝图合成蛋白质。一开始，最后一步可能独立存在。后来，由于DNA化学稳定性极高，因而成为更加固定的信息存储载体。

研究者还有另一条理由认为RNA早于DNA出现。由RNA构成的酶被称为核酶（ribozyme），它在现代细胞中也发挥着关键作用。核糖体由RNA和蛋白质构成，功能是将RNA翻译成蛋白质。其中，催化蛋白质合成的主角正是RNA。因此，我们每一个细胞的核糖体都携带着来自原始RNA世界的“化石”证据——核酶。

目前许多研究的重点都是寻找RNA的起源。DNA和RNA这两种遗传分子都是多聚体（由更小的分子成串组成），基本组成单位是核苷酸。核苷酸有三种组分：糖、磷酸和碱基。碱基共有4种，它们就是核酸用于编码遗传信息的“字母”。在DNA中，这些“字母”是A、G、C和T，分别代表腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶，而在RNA中，除了“字母”U（尿嘧啶）取代了T（见右图），其余“字母”都相同。碱基为富氮化合物，它们按照简单的原则而相互结合：如A与U（或T）配对，G与C配对。这样的配对构成了螺旋状DNA “梯子”（即双螺旋）的台阶，而且它们之间的特异性配对，对于如实复制遗传信息非常关键，因为只有这样细胞才能复制。与此同时，磷酸根和糖分子组成DNA或RNA链的“骨架”。

经过一系列步骤，氰化物、乙炔和水可以自我组装成碱基——这些简单分子存在于地球早期的原始物质中。简单的起始物质也易于聚集成糖。100多年前，研究者就已经知道，在碱性溶液中加热甲醛就可以得到多种糖分子混合物，而在早期行星上，是可以找到甲醛的。问题是如何得到合适的糖（如RNA的核糖）来制造核苷酸。两种发生在简单的二碳糖和三碳糖间的分子间反应，可以形成核糖及其他三种与核糖关系相近的糖分子。核糖这种形成方式并不能告诉我们，它为何能广泛存在于早期地球上，因为科学家已经证明核糖不稳定，即使在浓度很低的碱溶液中也会快速降解。过去，核糖的不稳定特性让很多研究者认为，第一个遗传分子可能不含核糖。但是本文作者里卡多和其他研究者发现了能使核糖稳定的方法。

核苷酸的磷酸根是另一个谜团。磷酸基团中的主要成分磷广泛存在于地壳中，但大部分存在于不易溶于水的矿物质中，而生命是从水中起源的。那么，磷酸根如何进入导致生命诞生的“原始汤”？科学家还不清楚。火山口处的高温可以将含磷酸盐的矿物转变成可溶性磷酸盐，但至少在现代火山中，释放出的磷数量很少。磷化合物的另一个潜在来源是磷铁镍陨石，在特定陨石上可以找到这种矿物质。

2005年，美国亚利桑那大学的马修·帕塞克（Matthew Pasek）和丹蒂·劳蕾塔（Dante Lauretta）发现，磷铁镍陨石（schreibersite）在水中的部分受到腐蚀后会释放出磷。这种途径看起来很有可能，因为陨石释放出来的磷比磷酸盐更易溶于水，也更易与有机化合物发生反应。

怎样组装

我们已知道至少一种可能得到碱基、糖和磷酸根的途径后，下一步就是将这三者合理地组装起来。但在过去几十年，这一步正是阻挡科学家前进的最大障碍。简单地将这三种成分混合于水中，它们并不会自发形成核苷酸——主要是因为每个连接反应都会涉及水分子的释放，而这种反应在水溶液中很难自发进行。要形成所需的化学键，就必须有能量供给，如在反应体系中加入富含能量的化合物。早期地球可能存在许多这样的化合物，然而在实验室中，这些分子只能启动低效的化学反应，在大多数情况下甚至完全不能启动反应。

今年春天，生命起源研究领域传出了令人振奋的消息。英国曼彻斯特大学的约翰·萨瑟兰（John Sutherland）和同事宣布，他们找到了一个似乎更可信的核苷酸形成途径，还回避了核糖不稳定的问题。萨瑟兰放弃了传统做法，不用碱基、糖和磷酸盐来制造核苷酸。他们的方法同样依赖于以前使用过的简单起始物质，如氰化物，乙炔和甲醛的衍生物。但与首先分别形成碱基和核糖，再将两者连接的做法相反，课题组将起始物质与磷酸盐混合。复杂的反应网络产生了一种名为2-氨基恶唑（2-aminooxazole）的小分子，可以把它看作糖分子的一个片段与碱基的一部分连在一起（见左图）的产物。在此途径的几个步骤中，磷酸盐起重要的催化作用。

2-氨基恶唑很稳定，它有一个重要特点：极易挥发。早期地球上，可能少量的2-氨基恶唑与其他化学物质一起形成在一个水池里，一旦水蒸发，2-氨基恶唑也随之挥发，在别处凝结为更纯净的2-氨基恶唑，成为一个原料库，为以后的化学反应做好准备：形成完整的糖和碱基，并连接在一起。

萨瑟兰的方法还有一个好处是，某些前期反应的副产品有利于后期反应的进行。不过，这种方法除了产生“正确”的核苷酸外，还会生成“不正确”的核苷酸：某些情况下，糖和碱基不能正确连接。令人惊讶的是，在紫外光下——强烈的太阳紫外光照射在早期地表浅层水域——会破坏“不正确”的核苷酸，留下“正确的”核苷酸。最终结果是一条异常清晰的C和U的组装路线图。当然，我们还需要得到G和A的组装路线图，因此挑战仍然存在。但在解释RNA如何在早期地球形成的问题上，萨瑟兰小组的工作迈出了一大步。

温暖的小水池

一旦我们有了核苷酸，形成RNA分子的最后一步就是聚合反应：核苷酸上的一个糖基与相邻核苷酸上的磷酸基团形成化学键，这样核苷酸就彼此连接成串。同样，化学键在水中不能自发形成，也需要外部能量。在有化学活性的核苷酸溶液中加入各种化学物质，研究者能制造出2~40个核苷酸长的RNA短链。20世纪末，美国伦斯勒理工学院的吉姆·费里斯（Jim Ferris）及其同事的研究显示，黏土矿物可以加速核苷酸连接，产生长约50个核苷的核苷酸链（如今，一个基因通常含有数千至成百万个核苷酸）。矿物质本身就具有结合核苷酸的能力，可将活性分子紧密连接在一起，因此有利于两者之间化学键的形成（见第37页上图）。

上述发现强力支持一些研究者的意见：生命可能起源于矿物质的表面，也许是在温泉底部富含黏土的泥浆中。

当然，发现遗传分子如何起源并不能完全解决生命起源问题。要成为活的生物，还必须能繁殖，这一过程涉及遗传信息的复制。现代细胞中，执行遗传物质复制功能的，是一些蛋白质酶类。

但是，如果遗传分子由特定核苷酸序列组成，它们就可以折叠成复杂形状，能催化化学反应，就像今天的酶所做的那样。因此，在早期生物中，RNA很可能可以指导它自身的复制。根据这一想法，科学家进行了几个实验。在我们实验室和麻省理工学院戴维·巴特尔（David Bartel）的实验室，都“进化出”了新的核酶。

我们以无数个核苷酸序列各异的RNA为实验材料，筛选具有催化活性的RNA，然后复制它们。每一轮复制都会产生新的RNA链，有些新RNA链发生了突变，变成更有效的催化剂。我们把这些突变RNA挑选出来，进行下一轮的复制。通过这种定向进化，就可得到能催化复制其他相对较短的RNA链的核酶，尽管它们还不能复制自己。

最近，美国斯克利普斯研究所的特蕾西·林肯（Tracey Lincoln）和杰拉尔德·乔伊斯（Gerald Joyce）大力推进了RNA自我复制原理的研究，他们通过定向进化，获得了两个RNA核酶。将两个更短的RNA链连接在一起，这两个核酶中的任意一个就能复制另一个。不幸的是，实验的成功仍需要以前存在的RNA片段，对于自发聚集而言，这些片段显得太长，而且太复杂。尽管如此，结果仍显示RNA具有原始的催化活力，可以催化其自身的复制。

有没有更简单的方法？我们和其他研究者正在探索不需要借助外加的催化剂来复制遗传分子的化学方法。最近的实验中，我们使用单链DNA作为“模板”（我们用DNA的原因是因为它更便宜，更易于操作，但使用RNA也可以）。我们将这一模板混合在一个含有游离核苷酸的溶液中，然后观察核苷酸能否通过碱基互补配对原则（A与T，G与C配对）与DNA“模板”结合，再经过多聚化（polymerize）形成完整的双链。这只是复制的第一步：双链形成后，可以使它分开，成为两条单链，新合成的单链就可以作为模板，复制原来的DNA单链。如果使用标准DNA或RNA，这一过程进行得非常缓慢。但是对糖成分的化学结构进行小小的改变——把一个羟基变成一个由氢和氮组成的氨基（amino group）——这样就能使多聚化过程快上百倍，因此链之间的配对可以在数小时内完成，而不再是数星期了。新的多聚体尽管有磷—氮键而不是传统的磷—氧键，但表现得更像标准RNA。

边界问题

如果我们弄清楚了最初的生命起源的化学机制，我们就可以开始考虑分子是如何相互作用，来组装第一个类似细胞的结构，也就是“原生细胞”（protocell）。

现代细胞的外膜主要由脂双层组成，主要成分是磷脂（phospholipid）、胆固醇（cholesterol）等脂类分子。细胞膜将细胞成分包裹在一起，而且形成一层屏障，阻止大分子自由通过。膜上嵌入的复杂蛋白质起着“看门人”的作用，将分子泵进或泵出细胞，而其他蛋白则在细胞膜的构建和修补方面发挥作用。但在早期地球上，缺乏蛋白体系的原生细胞究竟是如何执行这些任务的？

原始膜可能由更简单的分子组成，如脂肪酸（磷脂的组成成分之一）。20世纪70年代后期的研究表明，脂肪酸确实可以自发组装成膜。但通常认为，这些膜对要进入细胞的核苷酸和其他复杂的营养物质来说，仍然是无法逾越的障碍。这种观点暗示，细胞内代谢机制必须先发展起来，才能为自己合成核苷酸。然而，我们实验室的工作显示，和核苷酸同样大小的分子可以很容易地跨过细胞膜，只要当时的核苷酸和细胞膜都比现在的更简单、更“原始”即可。

根据这些发现，我们进行了一个简单的实验：模拟原生细胞利用环境提供的营养物质来复制遗传信息的能力。我们制备了含有一条短小单链DNA的囊泡，囊泡外膜的主要成分为脂肪酸。和以前一样，囊泡中的DNA作为合成新DNA链的模板。我们让囊泡与有化学活性的核苷酸接触。这些核苷酸可以自发地穿过囊泡外膜，它们一进入囊泡后，就在DNA链上排成一行，相互反应形成互补链。该实验支持这一观点：第一个原始细胞可能只含有RNA （或RNA类似物），不需要酶就能够复制它们的遗传物质。

分裂的存在

对原始细胞来说，要开始繁殖，它们必须生长，复制它们的遗传信息，并分裂成相同的“子细胞”。实验也显示，原始囊泡可以朝着至少两个方向生长。在20世纪90年代的开创性工作中，苏黎世瑞士联邦研究所的皮耶·路易吉·路易西（Pier Luigi Luisi）及其同事在含有原始囊泡的溶液中加入新的脂肪酸。结果，囊泡外膜吸收了脂肪酸，表面积也在增长。当水和溶质慢慢地进入细胞后，细胞的体积也逐渐增大。

当时，我们实验室的研究生艾琳·陈（Irene Chen）探索出了第二种方法，此方法涉及原始细胞间的竞争。在溶液中，充满RNA或类似物质的模型原始细胞逐渐膨胀，这是由于水分子不断进入细胞，以消除细胞内外的物质浓度差（即渗透效应，osmotic effect）。这样一来，膨胀的囊泡膜就会绷紧，促使原始细胞生长，因为在膜上加入新的分子，能缓解膜的绷紧程度，降低整个系统的能量。实际上，膨胀的囊泡是“偷取”邻近松弛囊泡的脂肪酸，使自己增大，而邻近的囊泡则会收缩。

去年，我们实验室的研究生朱廷（Ting Zhu）在为模型原始细胞供应新的脂肪酸时，观察到它们的生长。令人吃惊的是，原始细胞并没有简单地随之变大。相反，它们首先伸出一条细长丝。约半小时后，细长丝变得更长更粗，整个细胞逐渐变成一条细长的管。这种结构相当脆弱，轻柔的摇晃（如类似于风轻拂过水池所产生的水波）就能使它分解成许多小的第二代球形原始细胞。子代细胞逐渐变大，并不断重复这个过程（见第37页下方的显微照片）。

如果有合适的合成单体，原始细胞的形成似乎并不困难：膜的自我组装、遗传分子的自我组装，然后两种成分可以不同方式聚在一起，就像膜形成于原已存在的遗传分子周围那样。这些由水和RNA组成的囊泡也会生长，吸收新分子和营养物质，然后分裂。但为了“活着”，它们也需要复制和进化。特别是，它们需要解开RNA双链，让每条单链都可以作为模板，复制新的双链，遗传给子代细胞。

这种进化过程可能不会自发开始，但是它可能有点用。想象一下，在早期地球寒冷地表上（此时，太阳照射仅为现在能量的70%），火山区域可能会有冷水池。它们可能部分被冰覆盖，但在热岩石的作用下保持液体状态。温差可能使水对流，因此当水里的原始细胞不时经过热岩石附近，它们就会突然暴露在热流中，但它们在热水与冷水混合的时候会瞬间冷却下来。这种突然地加热会导致双螺旋体分拆成单链,一旦回到冷的地方，单链作为模板，新的双链——也就是原始链的拷贝——就会形成 （见第37页上图）。

一旦环境促使原始细胞开始复制，进化就开始了。特别是某些时候，一些RNA突变成为核酶，会加速RNA的复制——这样就增加了竞争优势。最后，核酶开始复制RNA而不需额外帮助。

以RNA为基础的原始细胞的进一步进化就显得相对简单（见上图）。代谢可能逐步出现，因为新核酶能够使细胞自己利用更简单和更丰富的起始物质合成营养物质。接下来，原始生物体可能会合成出蛋白质，从而产生更多的化学反应机制。

由于蛋白质具有惊人的多功能性，它们可能代替RNA来辅助遗传复制和代谢。后来，生物体可能“学会”了制造DNA，能以更稳妥的方式携带遗传信息，获得了更多的生存优势。那时，RNA世界就转变成DNA世界，我们所知的生命就开始了。