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美国国立卫生研究院（NIH）新成立了一个转化研究中心，作为该中心的主任，克里斯托弗·奥斯汀（Christopher Austin）需要向人们证明，他能够推动新药研发流程的革新。

撰文：梅雷迪斯·瓦德曼（Meredith Wadman） 翻译：杨扬

两年前，克里斯托弗·奥斯汀在维文特歌剧院最后一次登台演出，他扮演一位加尔文教派牧师。故事很有戏剧性：女主角的丈夫强迫她离开心爱之人，于是悲剧发生了——她在婚床上用刀刺死了她的丈夫。作为低男中音（bass-baritone）的奥斯汀曾被认为是专职歌剧演员，他说，他所扮演的牧师，就是在谋杀案发生后，“试图在混乱中重建秩序的那个人”。

从某种程度上来说，奥斯汀的新工作与他扮演的牧师角色非常相似。2012年9月，他被任命为NIH新成立的美国转化科学促进中心（National Center for Advancing Translational Sciences，缩写为NCATS）的主任。该中心成立于2011年12月，致力于给更多患者提供更好的药物。这是个雄心勃勃的目标，也有人说它过于鲁莽。这个目标承载着奥斯汀和NIH院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）共同的期望。这也意味着，需要改变目前缓慢、容易失败的“转化性研究”流程（将实验室中有前景的研究成果转化为临床应用的产品或技术），使它变得更快、更容易成功。

持怀疑态度的人同样激情高涨。不管是NIH内部还是外部的研究人员，都有同样的担忧：NCATS作为NIH十年来第一个新成立的中心，仅2012年提供的基金，就达到5.75亿美元；这将使得本来就很有限的NIH经费进一步分流，而这些经费本可以更好地用来支持基础生物学和疾病机制的研究。也有人质疑NCATS的目标过于远大，比如贝勒医学院的分子遗传学家托马斯·卡斯基（Thomas Caskey）说，“可利用的资源就这么多，这样大的目标怎么完成？在我看来，拿这些资金成立另一家生物技术公司都不太可能，更别说成立一家制药公司了”。

奥斯汀回应说，NCATS既不是生物技术公司，也不是制药公司。在奥斯汀看来，NCATS将着眼于克服药物研发道路上的种种障碍，诸如药物毒理学评估方法不足，或临床实验招募效率低下等问题，但不会像生物技术公司或制药公司那样，去实际生产药物。奥斯汀说，目前，备选药物中95%以上都会失败，研发一种新药需要13年时间，开销超过10亿美元，“NCATS必须把重点放在迅速改进药物研发流程上。药物研发绝不能靠蛮力，需要改变方式。我们必须推动技术进步”。

在奥斯汀的支持者眼中，如果要找一个人来做这件事，那么非他莫属。哈佛催化中心（Harvard Catalyst，NCATS资助的一个临床与转化科学研究中心，隶属于哈佛大学）主任李·纳德勒（Lee Nadler）认为，“奥斯汀接受过临床训练和科学训练，也有企业工作经验。如果让我来挑选一名‘四分卫’（quarterback，美式橄榄球比赛中临场指挥的领袖），那我就选奥斯汀”。但是，无论作为“四分卫”，还是艺术大师，奥斯汀现在必须扮演好NCATS主任这一角色。纳德勒说，奥斯汀面临的最大风险是，“在一两年内，他能不能做出一些具体的成就。现在，所有人都在看着他”。

致命弱点

奥斯汀对药物的致命弱点早有直接体验。1989年，当时他是麻省总医院的一名神经病学住院医师。一天晚上，救护车送来一名中年男子，患有晚期肌萎缩性脊髓侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，缩写为ALS）。这种疾病会逐渐破坏患者肌肉力量，但并不损伤大脑功能。患者最终通常死于呼吸肌萎缩引起的窒息。

这名男子已经提前确认不施行心肺复苏术，但是由于沟通失误，医护人员还是把他抢救了过来。他没有能够在家中安静地离去，这让他感到非常愤怒，最终，他要求关掉呼吸机。奥斯汀顺从了他的意愿。在他的家人和奥斯汀的陪伴下，经过三个小时，这名男子慢慢死去，最终心跳检测仪里的曲线不再跳动，变成一条长长的直线。奥斯汀回忆道：“那就像坐着受难一样，太痛苦了。我对自己说，‘不能这样。一定有更好的办法’。”

奥斯汀意识到，他必须做些什么。于是，他加入哈佛医学院遗传学家康妮·塞普柯（Connie Cepko）的实验室，成为一名博士后研究员。他潜心钻研发育神经病学，利用新的跟踪技术，研究小鼠大脑皮层发育过程中神经前体细胞的迁移。

塞普柯说，“奥斯汀非常热爱他的研究，并且全身心投入其中”。她回忆起奥斯汀夫妇第一个孩子出生的那天，当时，奥斯汀的妻子已经被推进布里格姆女子医院的分娩室，孩子即将出生。塞普柯说：“我来到实验室，吃惊地发现奥斯汀竟然坐在实验桌前，正在做实验。我问他，‘奥斯汀，这时候你难道不该在产房吗？’他说，‘那要占用好几个小时的’。”

尽管奥斯汀几乎全身心扑在实验室，但他仍然关注患者。曾经有一段时间，他是斯威士兰一所乡村医院唯一的医生。但是，实验室研究与临床应用之间的差距越来越让奥斯汀感到苦恼。他说，“这两者之间有着巨大的鸿沟”。1995年，时任默克公司（Merck）首席科学家的爱德华·斯科尔尼克（Edward Scolnick）访问哈佛医学院，他提到默克公司正在发起一个遗传学研究项目，将对临床治疗带来颠覆性的改变，奥斯汀立刻申请加入。

从那时起，奥斯汀在默克公司的研发实验室度过了7年时光。他尝试利用人类基因组计划不断测定出来的序列，寻找治疗精神分裂症（schizophrenia）、双相障碍（bipolar disorder）和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的靶点。奥斯汀在默克公司工作时的上司卡斯基（Caskey）说，奥斯汀识别药物靶点的能力“令人折服”，不过，在那段时间，许多潜在药物终告失败，而奥斯汀“从未真正参与到”药物研发流程的下游环节。但奥斯汀还是近距离地感受到药物研发中令人失望的地方：他在对阿尔茨海默病的靶点γ-分泌酶（γ-secretase）的研究中取得了重要成果，默克公司在此基础上研发了几种新药，但后来还是放弃了，因为药物的副作用太大。

最终，奥斯汀感到越来越沮丧，在大制药公司工作深受束缚，企业对利润的追逐使得它们不可能把研发药物来治疗诸如ALS这样的罕见病提上日程。

此前，奥斯汀已经和柯林斯见过面，当时柯林斯担任NIH下属的美国人类基因组研究所的主任。2002年8月，奥斯汀在NIH总部做了一场报告，然后，柯林斯发出邀请，“来我们这儿吧，帮我们弄清楚怎么研究基因组”。奥斯汀回忆道，“这是柯林斯当时的原话”。2002年11月，奥斯汀成为柯林斯的转化研究高级顾问。

宏大愿景

奥斯汀最著名的早期项目是发起了“分子图书馆计划”（Molecular Libraries Program，缩写为MLP）。这个计划集合多个研究中心，一起确定那些可以让研究人员用来探测潜在药物靶点的小分子，有些小分子还是药物本身的基础。NIH的许多官员预期，NIH总部对筛选和调整小分子的投入不会太大。但是，奥斯汀的想法与他们完全不同。他从经济角度比较了各种最新的高通量机器人系统，并最终决定与卡莱普系统公司（Kalypsys）合作。这家公司为奥斯汀提供了一种独一无二的全自动机器人系统，如同NIH在YouTube上发布的一段视频里所介绍的，这个系统“达到了此前的机器人系统无法企及的高度”。只需5天时间，就可以对40万种化学物质进行7个浓度梯度的筛选，检测它们对与某种疾病相关的基因、蛋白或细胞信号通路的作用到底有多大。不久之后，对于那些希望理解奥斯汀如何取得技术飞跃的企业访客而言，这套系统已经成了一把不可或缺的钥匙。

2009年，奥斯汀发起了“罕见病与被忽视疾病治疗计划”（Therapeutics for Rare and Neglected Diseases，缩写为TRND）。NIH的合作伙伴、商业公司、非营利组织以及学术机构都加入这个项目，努力推动那些可以用于治疗罕见病和被忽视疾病的药物进入临床实验，其中有些药物来自MLP项目。奥斯汀说，TRND项目现在是NCATS的一部分，该项目已经证明了自身的价值。在过去15个月中，TRND项目已经推动4种药物进入临床实验阶段。其中一个是利用环糊精治疗一种罕见而致命的胆固醇代谢紊乱——C型尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease type C）。2013年1月，这种药物的临床实验正式启动。

奥斯汀的支持者认为，他与NIH那些暮气沉沉的官员截然不同。柯林斯说，奥斯汀已经向人们证明，他能“特别有效地”与学术机构、医药行业资深人士以及疾病公益组织建立合作关系。NCATS资助的转化医学与治疗学研究所负责人盖瑞特·菲茨杰拉德（Garret FitzGerald）补充道，“奥斯汀富有幽默感，这正是从事他那份工作必须具备的素质”。2013年1月，奥斯汀在摩根医疗行业年会上发言时，有人问他，听说你是一名歌剧演唱家，是真的吗，能不能给大家唱两句？

“没错，这些都是真的！”在威斯汀圣弗朗西斯酒店的会议室里，他面对众人，引吭高歌。

艰难起步

2010年12月，柯林斯担任NIH院长刚满一年之际，他提出利用NIH现有资源成立一个转化医学研究中心的设想，并希望在一年之内实现。在政府机构中，这样的高效令人瞠目结舌。柯林斯的重组计划意味着，NIH下属的美国研究资源中心将不复存在，这是一个存在了许多年的老机构，在转化科学以及基础研究的众多领域投入了大量资金。

2011年1月，《纽约时报》（New York Times）头版报道，NIH官员“决定斥资10亿美元，建立一个官方的药物研发中心”，并且提到柯林斯意图“蚕食”NIH的其他部门。人们的反应非常激烈。国会议员、制药公司高管以及受NIH资助的基础研究领域的科研人员纷纷提出严厉批评。他们认为，柯林斯的计划践踏了私营机构的权利，忽视了NIH应该支持基础研究的使命，而且寄希望于在医药行业已经失败的地方取得成功也太过乐观。

最猛烈的抨击，当数曾任默克公司首席执行官的罗伊·瓦格洛斯（Roy Vagelos）在2011年3月的一次国会听证会上提出的批评，“我想请问在座的诸位，你们有谁会相信，NCATS将要做的事情是整个医药行业都认为必不可少，但从未有人着手开展的呢？这简直不可思议。如果有人相信这一点，那他也一定相信传说中的仙女是真实存在的吧”。

柯林斯急忙站出来解释新生的NCATS的使命。他说，NCATS将是医药行业的“有益补充，而不是竞争对手”，NCATS将承担药物研发中那些棘手的难题，扫清通向临床之路上的种种障碍。他还保证，NCATS绝不会挤占NIH用于基础研究的资金。最终，国会抛开质疑，在2011年底向NCATS提供资金支持。柯林斯花了9个月时间，为NCATS寻找主任人选，除奥斯汀之外，至少还有一位候选者曾经得到这份工作。不过，NCATS的许多项目都是奥斯汀在此之前创建的，他是领导NCATS的最佳人选。纳德勒说，除此之外，“柯林斯也非常看好他”。

在最近一次采访中，奥斯汀很自然地反驳了瓦格洛斯的指责。他说，在NCATS的待办事项中，“有没有制药公司从未想过去做的事情呢？也许有吧，但绝大多数都不是它们没想过的。然而，根本就不该这么提问。正确的问题是：作为营利机构，这些公司能做什么？有很多事情，制药公司可能想过，但绝不会去做”。

为了突出NCATS与制药公司的区别，奥斯汀已经展示了第一个新项目。这个项目使NIH资助的科学家可以接触到58种药物，已经有大型制药公司做过这些药物的人体实验，但最终均被放弃，或者是出于商业原因，或者是在制药公司的实验环境下没有发挥出功效。奥斯汀期望将这些药物另作他用。该项目已经成为NCATS的旗舰项目，一个重要原因就是它不同于转化研究领域的其他项目，很容易被公众理解。

奥斯汀也喜欢谈论NCATS的另一个项目，尝试克服新药研发过程中一个最大的障碍：新药研发步入正轨后发现毒副作用，将使此前的努力全部白费。他说，“这是NCATS将努力解决的典型难题”。

奥斯汀的解决办法，一部分是由NCATS与美国国防部高级研究计划局（DARPA）和美国食品及药品管理局（FDA）合作开展一个研究计划，在一块芯片上集成10种人体组织，包括心脏、大脑和肠道等，然后用这块芯片快速高效地筛查潜在药物的毒副作用。另一部分则是21世纪毒理学计划（Tox21 programme），由NCATS与NIH下属的美国环境健康科学研究所的毒理学项目组，以及美国环境保护署（EPA）合作进行。该计划于2011年12月启动，试图筛查1万种环境化学物质和核准药物，检测它们对于每一个已知的人体信号通路的影响，以便评估其中哪些物质可能有毒副作用。

从长远来看，奥斯汀的主要目标之一就是找到一种更好的方式，实施NCAST最大的项目：4.61亿美元的临床与转化科学基金（Clinical and Translational Science Awards，缩写为CTSA）。这个基金资助了大约60个转化医学研究中心，每一个研究中心都独立运行。CSTA旨在培养下一代转化医学研究人才，并全方位推动转化医学研究各个领域的进步，既包括发现药物靶点，也包括回答健康服务问题，比如，没有临床症状的女性真的需要进行常规盆腔手检吗？2012年9月以来，奥斯汀已经访问了9个CTSA资助的研究中心，他还计划再访问6个。在这些研究中心，奥斯汀同主要研究人员以及其他工作人员交谈。对这些中心的工作表示称赞的同时，他也指出，到目前为止，这些中心几乎“没有得到来自NIH的特别鼓励或指导，因此处于一种相互脱节、没有协调与合作的状况”。奥斯汀希望看到“CTSA 2.0”，将各个研究中心组织起来，协力解决各种问题，比如临床实验招募，研制更好的生物标记物，以及电子病历的合理使用。奥斯汀认为，“组建一个致力于解决系统性问题的全国性网络”就可以最好地解决这些问题。

自从NCATS正式成立以来，奥斯汀再没出现在歌剧舞台上。对于这样的现实生活，他也感到有些遗憾。他说：“当我接手这份工作时，收到不止一封祝贺信，其中写着，‘现在，你确实需要来点音乐了，因为只有这样，才能让你保持头脑清醒’。”

要实现这一点，现在真是说起来容易做起来难了。维文特歌剧院在金融危机期间关门大吉，而奥斯汀每天要工作12～15小时。不过，他还是看到了这两种工作之间的紧密联系。

“如果仔细研究一下NCATS正在努力做的事情，以及为什么我首先进入医药领域，你就会明白，这是试图理解人类的处境。从根本上说，这也是歌剧要做的事情，也是歌剧试图探讨的主题。是什么让我们充满活力？当这一点出现问题时，我们又该如何修复？”

本文作者：梅雷迪斯·瓦德曼是《自然》杂志在美国华盛顿的一名记者。