互动科普

被低估的营养元素

撰文  卢斯·E·塔维拉-门多萨（Luz E. Tavera-Mendoza）

         约翰·H·怀特（John H. White）

翻译  赵瑾

20世纪初，抗生素还没有问世，阳光疗法是当时人们所知的唯一能有效治疗肺结核（tuberculosis）的方法。但这种方法的原理却没人知道。人们只知道，接受了阳光的“洗礼”后，肺结核病人通常能恢复健康。阳光疗法的历史还可以追溯到更早。18世纪和19世纪，欧洲工业化进程加快，越来越多的人从农村迁往污染日益严重的城市。就在这一时期，一种怪病悄然袭击了欧洲大陆：不少儿童的骨骼出现严重畸形。这种病就是佝偻病（rickets，又称软骨病），医生们对此束手无策，直到1822年，事情才出现转机。一位波兰医生注意到农村中很少有孩子患佝偻病，这是不是因为他们经常晒太阳的缘故？这位医生的推测很快就得到了证实：接受了阳光疗法后，不少患有佝偻病的孩子都恢复了健康。

1824年，德国科学家又发现，鱼肝油对佝偻病也有很好的疗效，但由于鱼肝油成分复杂，含有很多对健康有益的微量元素，医生根本不知道是哪种成分在起作用，因此鱼肝油并没有被广泛用于治疗佝偻病。既然阳光疗法和鱼肝油都可以治疗佝偻病，它们之间是否有某种联系？90多年后，答案才浮出水面。20世纪初，科学家在试验中发现，给佝偻病小鼠喂食鱼肝油或紫外线照射过的皮肤，都能让小鼠恢复健康。这就意味着，鱼肝油和皮肤里，肯定含有一种相同的成分。1922年，科学家终于分离出了这种神秘的营养元素，并给它取名“维生素D”。认识到维生素D的重要性，科学家立即对它的功能进行研究，而维生素D则以“一种必不可少，只能从食物中摄取的营养元素”的形象，定格于公众的记忆中。

由于对佝偻病疗效显著，在接下来的50年里，科学家对维生素D进行了更多的研究：骨骼生长过程中，它扮演着怎样的角色？在肾脏、肠道和骨骼中，它又如何发挥作用，帮助人体控制钙质在骨骼和血液之间的流动？过去25年来，越来越多的证据表明，维生素D的功能远不止促进骨骼生长这么简单。科学家发现，维生素D不仅具有抗癌活性，还是一种重要的免疫反应调节因子，它对人体健康的好处非常明显，因为血液中维生素D浓度较高的人，确实要比其他人健康一些。这些发现，连同与低维生素D浓度相关的流行病学数据一起，证实了科学家多年前的一种猜测：维生素D的缺乏，可能与多种疾病都有千丝万缕的关系。

基因开关

为什么缺乏维生素D会导致疾病？要回答这个问题，我们首先要知道维生素D的本质是什么，参与了哪些生理过程。日常生活中，通过食用鱼油等食物，或服用富含维生素的食品补充剂，我们都可以摄取到充足的维生素D。不过，即使食物中没有足够的维生素D也不要紧，我们可以通过天然的方式来获取——皮肤一旦接触紫外线B（ultraviolet B，波长范围在280nm～320nm的紫外线），就会启动一种化学反应，产生维生素D。所以，维生素D并不是严格意义上的“维生素”，因为只要皮肤接受了适量的紫外线辐射，就会产生足够的维生素D，根本不需要再从食物中获取。但在温带地区，紫外线B的辐射剂量偏低，皮肤无法产生充足的维生素D，在这种情况下，从食物中获取维生素D就成为重要的途径。

实际上，维生素D通常是指两种来源不同、结构相似的物质。第一种是维生素D3，又叫做胆钙化甾醇（cholecalciferol）。一旦受到紫外线B的辐射，皮肤上的角质形成细胞（keratinocyte）就会以胆固醇的分解产物——7—脱氢胆固醇为原料，制造维生素D3；另一种是维生素D2，也叫麦角钙化甾醇（ergocalciferol），由植物甾醇产生。在结构上，维生素D2与D3仅有细微的差别；在人体中，它们都没有生物活性，必须经过一个复杂的再加工过程，才能成为真正的维生素D。

首先要经过羟化作用（hydroxylation）。在此过程中，一系列酶会将2/3个水分子分别添加到维生素D3和D2分子上，生成25—羟维生素D（25-hydroxyvitamin D ，简称25D）。

羟化作用也可在一些皮肤细胞中进行，但肝脏才是主要场所。新生成的25—羟维生素D会直接进入血液循环。当人体发出需求信号时，最后一步转化反应立即启动：在又一次羟化作用下，25—羟维生素D被转化成了具有生物活性的1,25-二羟维生素D（1,25-dihydroxyvitamin D，简称1,25D）。这次反应的主要执行者是最初发现于肾脏的1α-羟化酶（1alpha-hydroxylase），事实也证明，血液循环中的1,25-二羟维生素D，大部分是由肾脏制造的。

科学家最近又发现，免疫系统、皮肤等其他很多组织的细胞也能合成1α-羟化酶，自行完成25D到1,25D的转化——我们不难看出，利用血液中的25D在局部制造1,25D，可能是人体发挥维生素D生物活性的主要方式（只有皮肤是个特例，因为它能在紫外线B的作用下，独立合成1,25D）。为什么人体组织要分别制造1,25D，而不是由人体统一制造，然后分配给各个组织？考虑到维生素D具有多种功能，我们就能理解维生素D的这种“个体式”利用方式对于某些细胞的重要意义。

事实上，1,25D分子是以基因开关的身份，在人体的各个组织发挥调控作用的。1,25D能成为基因开关，主要原因是它能与一种蛋白质——维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）相结合。维生素D受体是细胞核内的一种转录因子，它一旦与1,25D结合，另一种蛋白质 —— 维甲类X受体（retinoid-x receptor，RXR）就会“闻讯赶来”。随后，两种蛋白质形成一种复合物，与毗邻某一目标基因的特定DNA区域结合，诱导细胞机器启动基因的转录过程，合成相应的蛋白质（见第54页图框）。新合成的蛋白质，将会完成1,25D“分配”的任务。

激活细胞中的基因，让基因合成蛋白质的能力，正是维生素D执行各种生理功能的基础。理论上，维生素D算是一种激素，因为它由一种组织制造，通过血液循环到达全身，影响各个组织的功能，这与激素的性质很相似。而且，VDR属于核受体（nuclear receptor）类蛋白质，与这类受体结合的物质，都是雌激素（estrogen）和雄激素（testosterone）这样的强效类固醇激素。

科学家认为，1,25D调控着至少1,000个基因的活性，包括与钙质处理有关的基因，这也解释了维生素D为什么具有促进骨骼生长的功能。过去20年间，科学家还发现，在这1000个基因中，竟然有很多都在细胞防御中发挥着关键作用。

防御作用

从上世纪80年代开始，陆续有科学家发现维生素D具有抗癌作用。多项流行病学研究显示，阳光辐射剂量与某些癌症的发生率明显呈反比关系。动物和细胞培养实验证实了这种关联性，其中的生理机制也逐渐清晰起来。

在以头颈癌小鼠为对象的研究中，一种人工合成的、与维生素D类似的药物EB1089对肿瘤生长有明显的抑制效应；在乳腺癌和前列腺癌的动物实验中，EB1089也有同样的抑制肿瘤作用。这种“合成版”的维生素D如何抑制肿瘤的生长？关键就在于它激活了哪些基因。增殖失控是肿瘤细胞最大的特点，实验显示，EB1089恰好能改变多种基因的活性，抑制细胞的疯狂增殖。在被激活的基因中，GADD45是科学家最为熟悉的。正常细胞的DNA受损时，GADD45会诱使细胞停止生长，减少癌变风险。此外，EB1089还能激活促使肿瘤细胞分化的基因，而由肿瘤细胞分化形成的细胞，增殖能力会受到很大的限制。

10多个负责能量监控和细胞自我解毒的基因也与EB1089的抗癌作用有关。具有类似1,25D的活性，又不会导致钙质在血液及身体组织过量累积的试验药物，是制药公司利用维生素D开发的抗癌疗法之一。

我们研究小组也很关注维生素D的抗癌活性。2004年，我们无意中发现，1,25D控制着一种全新的生理防御机制。近年来，科学家希望通过对人类基因组的部分区域进行扫描，找到更多的由维生素D调控的基因，以及毗邻基因的维生素D反应元件（vitamin D response elements，简称VDRE，即前面讲到的“维甲类X受体－维生素D受体复合物”在DNA上的结合位点）。为此，我们与加拿大蒙特利尔大学（University of Montreal）的希尔维·曼德（Sylvie Mader）合作，利用专门为基因组扫描所设计的计算机程序，来寻找VDRE并确定它们与相邻基因的相对位置。

上述研究有助于我们更好地认识维生素D的抗癌作用，但真正让我们感兴趣的，却是一个意外的发现：在编码两种抗菌肽——组织蛋白酶抑制素（cathelicidin）和β2防御素（defensinβ2）——的基因附近也存在着VDRE序列！这两种小分子蛋白质是天然抗生素，能对抗多种细菌、病毒和真菌（fungi）。我们利用人工培养的人体细胞，沿着这条线索继续研究，结果发现，β2防御素的合成量因为1,25D的加入出现了适量增加，而蛋白酶抑制素的合成量则在多种细胞（包括免疫细胞和角化细胞）中都出现了大幅增加。接着，我们又证实，经过1,25D处理的免疫细胞，在遇到病原菌时，会释放出杀死细菌的物质（估计是组织蛋白酶抑制素）。

2006年，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的菲利普·刘（Philip Liu）和罗伯特·莫德林（Robert Modlin）与他们的合作者取得了重大进展。他们证实，当人体免疫细胞受到细菌细胞壁的刺激后，会制造维生素D受体蛋白，以及能将血液中的25D转化成1,25D的酶。这个过程最终会诱使免疫细胞合成组织蛋白酶抑制素，开始抑制多种细菌的活动。这些细菌中，就包括了结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）。阳光疗法对肺结核的神秘疗效终于真相大白：接受了充足的阳光照射后，病人体内的维生素D合成量大大增加，从而为免疫细胞对抗结核分支杆菌、合成天然抗生素提供了必需的原料。

随着对维生素D生理功能的了解越来越多，科学家开始意识到，维生素D对身体的多种保护作用，可能是从维生素D对皮肤的保护演化而来的。我们知道，过量的紫外线B辐射会破坏皮肤细胞的DNA，使细胞发生癌变，所以从这个角度看，1,25D对于癌细胞的抑制作用就容易理解了。也有人认为，维生素D调控的抗菌反应是一种适应性反应，目的是为了补偿维生素D对其他免疫反应 （特别是那些会导致过度发炎的免疫反应）的抑制效应。众所周知，过量的紫外线B辐射会晒伤皮肤，导致体液在皮肤中累积并发炎。虽然适度的发炎有利于伤口愈合，还能帮助免疫系统抵抗感染，但过度发炎会损害自身组织。

因此，当有研究指出，1,25D还具有消炎功能时，我们不应该感到奇怪。在启动某种免疫反应时，不同类型的免疫细胞会分泌一些叫做细胞因子（cytokine）的化学物质，以完成彼此间的沟通。研究显示，维生素D正是通过抑制细胞因子间的交互作用（cross talk），达到抑制过度炎症反应的目的。

早在上世纪90代初，科学家就在动物实验中找到了直接证据，证明维生素D确实具有预防炎症的作用。实验结果显示，当小鼠受到创伤或化学物质的刺激时，充足的1,25D能让它们免受炎症之苦；相反，体内缺乏维生素D的小鼠则对这些损伤非常敏感。由于糖尿病、多发性硬化症、炎性肠病（nflammatory bowel disease）等自身免疫疾病（参见《环球科学》2006年第11期《免疫系统的维和部队》一文），大都是细胞因子过度活跃造成的，因此，我们可以利用维生素D的这种免疫抑制作用，控制甚至治疗这类疾病。

普遍缺乏维生素D？

维生素D具有多种重要的生理功能，缺乏这种营养元素就可能导致疾病。这一点得到了流行病学研究的证实：维生素D的缺乏与癌症、自身免疫疾病、传染性疾病（如流行感冒）等多种疾病存在着明显的相关性，甚至还与患病率的季节性波动有关。科学家在实验室及临床研究中发现，维生素D的生理功能，只有在25D的浓度高于一般水平时，才能得到充分发挥。但在温带地区，大部分人体内的维生素D水平，都低于健康水平，特别是在冬季。

在热带地区，紫外线B能直接穿过大气层，而温带地区只有在夏季才能接受到足够的紫外线B辐射。由于大部分人都是通过紫外线B辐射来获取维生素D，人体内的25D含量因而随着纬度的升高而减少（虽然在同一纬度的人口中，25D含量也会因人种和饮食的差异，以及当地气候和海拔高度的不同而略有不同）。因为维生素D，纬度的高低与多种疾病的患病几率体现出了正比关系：纬度越高，患病几率也越高（尤其是多发性硬化症）。

多发性硬化症是一种慢性进行性疾病，病因是免疫细胞不分敌我，在中枢神经系统中攻击包裹神经纤维的保护性髓鞘。与热带地区相比，远离赤道的北美、欧洲及澳大利亚地区，这种疾病的发病率显著升高。多发性硬化症的疾病进程及病症发作，还表现出季节性差异。春季是该病的高发期（此时，病人刚经过冬季，体内25D含量处于最低水平），而秋季则是低发期（在夏季，紫外线B的辐射剂量很充足，病人体内积累了大量的维生素D3）。美国南加州大学（University of Southern California）的科学家调查了79对同卵双胞胎，结果发现在童年时期接受阳光照射越多的人，患多发性硬化症的风险越低。那些在其童年时期，经常在户外玩耍的双胞胎，患病风险比其他人要低57%。

此外，自身免疫糖尿病、克罗恩病（Crohn's disease，一种自身免疫性的炎性肠病）以及某些恶性肿瘤，也表现出类似的发病模式。就拿美国来说，住在北部的人，患膀胱癌、乳癌、结肠癌、卵巢癌及直肠癌的几率要比南部的人高出两倍。

科学家不仅把阳光照射量与疾病发生率联系起来，还直接找到了患病风险与血清中的25D含量之间的关系。哈佛大学公共卫生学院的研究人员曾进行一项规模庞大的调查研究，分析了700多万名美国陆军及海军士兵的血清样本和健康记录，希望找到在1992年—2004年间患多发性硬化症的士兵。结果显示，血清样本中25D含量高的个体，患病的风险明显较低：比起血清25D浓度低于25纳克/毫升的士兵，25D浓度高于40纳克/毫升的士兵的患病风险降低了62%。

测量血清中25D的浓度，是衡量人体中可用维生素D含量的常用方法。根据健康标准，25D的浓度至少得维持在30～45纳克/毫升，才能满足骨骼正常生长的要求；如果在21～29纳克/毫升之间，则被认为含量不足，通常会伴有骨密度下降的现象；一旦25D浓度低于20纳克/毫升，一些佝偻病症状就会出现，结肠癌发病风险也会增加。

不幸的是，血液中25D浓度偏低的人比比皆是，尤其是在冬季。2005年2月—3月，科学家针对420名健康的北欧妇女进行了一项调查。这些妇女分别来自丹麦哥本哈根（北纬55°）、芬兰赫尔辛基（北纬60°）、爱尔兰科克（北纬52°）以及波兰华沙（北纬52°）。在年轻妇女中，92%的人25D浓度低于20纳克/毫升，37%的人25D含量严重缺乏——低于10纳克/毫升。而在年纪较大的妇女中，则有37%对维生素D缺乏，17%严重缺乏。

除了地理纬度，其他因素也会引起维生素D缺乏，最重要的因素就是人种。白皮肤合成维生素D的速度比深色皮肤快6倍，因为肤色越深，皮肤中阻挡紫外线的黑色素含量就越高。美国黑人体内的25D浓度一般只有美国白人的一半。事实上，美国国家健康与营养普查所收集的数据显示，接受调查的美国黑人妇女中，42%的人严重缺乏25D，浓度低于15纳克/毫升。

由于意识到过度的阳光照射损害皮肤，很多人刻意避开阳光，这也是造成维生素D缺乏的一个重要因素。如果在皮肤上均匀地涂一层防晒霜，皮肤合成维生素D的量将减少98%。其实，制造充足的维生素D所需要的阳光照射量，最多会使皮肤微微泛红。对于黄皮肤的人而言，只需要在夏季的上午10点到下午3点之间，接受大约20分钟的日照就足够了。

如何才能避免维生素D缺乏？主动补充维生素D不失为一个好办法，但到底要补充多少，却是人们一直争论的话题。美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）建议的儿童每日最低摄取量为200国际单位（合5微克），但许多科学家却指出这并非最佳摄取量，甚至不足以预防佝偻病。在北美和欧洲，成人的每日建议摄取量根据年纪的不同，在200～600国际单位之间浮动。2006年，美国哈佛大学公共卫生学院的科学家梳理了多项研究成果，并研究了维生素D的摄取量与25D的生成量之间的比例关系，得出结论：目前的维生素D每日建议摄取量偏低。他们指出，至少一半的美国成年人每天必须摄取不低于1,000国际单位的维生素D3，才能将25D的血清浓度提高至30纳克/毫升的最低健康水平。

估算维生素D补充剂所能产生的血清25D，并没有固定规则，因为不同的人对补充的维生素D反应会不同，而且在某种程度上，25D的生成量还取决于某人对维生素D的缺乏程度。研究显示，每日摄取6,400国际单位的维生素D，会显著提高孕妇血清中25D的浓度，当25D的浓度达到40纳克/毫升后，增加幅度就会放缓。人们还发现，对于提高并维持25D在血清中的浓度，维生素D2的效果不如维生素D3。

虽然过量摄入维生素D可能会引起中毒，但只有在每日摄取量长期高于40,000国际单位时才会发生，由日照引起的维生素D中毒还从未出现过。一位白皮肤妇女穿着比基尼，在夏日的阳光下晒15分钟～20分钟所产生的维生素D，大约是10,000国际单位。不过，即使她在阳光下晒更长的时间，维生素D合成量也不会增加得太多，因为紫外线B会降解维生素D，阻止它在皮肤中累积。

越来越多的证据显示，即便人体内的维生素D浓度只是稍微偏低，如果长期如此，健康也可能受到严重的影响，比如骨折发生率增加，患传染病、自身免疫疾病以及某些癌症的风险升高。对维生素D的研究，至少能提高人们对它的认识水平，知道适量的日照有益健康，了解该从饮食中获取多少维生素D。