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人类进化使癌细胞受益

自然选择并非无所不能。尽管生物经过进化，获得了非常复杂的适应自然的能力，但是在疾病面前，我们仍然非常脆弱。在所有的疾病之中，最具悲剧性、最难对付的，当数癌症。癌症并不罕见：39%的女性会在一生中被诊断出患有某种癌症，而男性患癌症的可能性则高达45%。这些恶性肿瘤以奇异的方式，巧妙地适应了它身处的环境，得以存活下来。它们身怀绝技——能够在普通细胞分裂至终末（即失去分裂能力）之后，持续分裂增殖；可以破坏周围组织，为自身的生长创造空间；甚至还能欺骗机体为肿瘤的发展壮大提供能量。然而，残害我们的肿瘤并不是外来寄生物，它们源于我们自身的细胞，却反过来侵害我们自己。

对于进化生物学家而言，这些特征使得肿瘤成了一个既可怕又诱人的难题。如果说自然选择威力惊人，足以使生物具备复杂的适应性，进化出眼睛这般精巧的感觉器官和免疫系统这样成熟的保护机制，那它为何能够容忍我们自身的细胞反戈相向呢？一些研究人员认为，问题的关键在于进化过程本身。人类已经进化出了一些肿瘤防御系统，但是这些系统能力有限，无法彻底清除肿瘤。更具讽刺意味的是，自然选择已经在无意间，为肿瘤的生长提供了可以利用的工具。

有关肿瘤进化的研究才刚刚开始，关于进化机制仍有许多争论，还有很多假设留待实验验证。一些医学研究人员仍然怀疑，这些研究能否改变他们抗击癌症的方式。进化生物学家承认，他们的工作不可能立即找到治愈癌症的办法，不过他们认为，了解肿瘤的进化历程可以提供一些其他研究无法揭示的线索。“显然，我们所做的任何研究，都是为了找到攻克癌症的妙计，”美国劳伦斯伯克利国家实验室的朱迪思·坎皮西（Judith Campisi）如是说。

癌症初现

癌症也是进化过程的优胜者，只不过它的进化并非发生在生物圈中，而是发生在某一器官的内部。

从根源上说，肿瘤是一种多细胞性疾病。我们的单细胞祖先通过一分为二的方式分裂繁衍。大约7亿年前，动物开始出现。自那以后，动物体内的细胞一直利用从远祖遗传下来的分子机制，继续以分裂的方式增殖。这些细胞在分裂的同时，还慢慢具备了特殊的功能（即开始出现特化），形成了不同类型的组织。多细胞生物今天拥有的复杂结构，是随着一些新基因的出现而产生的。这些基因可以控制细胞的分裂——比如当某一器官长到成体大小时，就下令细胞停止增殖。多细胞生物体的出现是进化史上的一大进步，今天数以百万计的动物物种便是明证。不过多细胞体也带来了影响深远的危险因素。生物体内的细胞每分裂一次，它的DNA就获得了一次发生致癌突变的机会。正如坎皮西所言：“细胞的每次分裂，都要面临导致癌变的风险。”

例如，某些罕见突变可能导致细胞失去控制而无限增殖。另一些突变则会让问题更加严重：它们会让这些失控生长的细胞侵入周围组织，甚至扩散到全身；或者使肿瘤细胞逃避免疫系统的追杀；或者吸引新生血管为肿瘤细胞供应新鲜氧气。

换句话说，癌症在我们体内重现了“适者生存”的进化过程。对于生物体来说，自然选择通过遗传变异使一些生物获得更多的繁殖优势；被“选中”的突变可以在后代中持续存在，并越来越普遍。在肿瘤中，细胞扮演了类似生物体的角色。致癌的DNA变异使某些细胞的增殖能力更强。即使只在单个肿瘤内部，具备更强适应性的细胞也会超越适应能力较弱的同类细胞。“这就遵循了达尔文的进化论，只不过它发生在某一器官内部，”美国加利福尼亚大学欧文分校的纳塔丽娅·科马罗娃（Natalia Komarova）解释说。

有限的防御

自然选择创造了多种抵御癌症的方法，但这些手段犹如一把双刃剑，在抵御癌症的同时，也会给自身的健康造成威胁。

虽然在癌症面前，我们的身体是脆弱的，但仍然有许多办法可以抵御癌症。这些方法很可能是自然选择的结果，因为变异使我们的祖先减少了壮年时死于癌症的可能，从而提高了繁殖成效。但是从每年数百万人死于癌症这一事实来看，这些防御手段显然没有彻底消灭癌症。通过研究这些防御机制的进化，生物学家试图找到它们未能成功的原因。

肿瘤抑制蛋白是抵御癌症最有效的手段之一。研究显示，其中一些蛋白质可以监视细胞的分裂过程，从而阻止肿瘤的发生。如果某个细胞以异常的速度分裂增殖，这些蛋白就会诱导该细胞死亡，或使它进入衰老状态，提前失去功能——在这种状态下，细胞仍然存活，却再也无法分裂。对我们的生存来说，肿瘤抑制蛋白非常重要，但科学家近来已经发现了一些奇怪的现象：某些时候，没有这些蛋白我们会活得更好。

美国北卡罗来纳大学查普希尔分校的诺曼·E·沙普尔斯（Norman E. Sharpless）及其同事，利用遗传工程培育了一个小鼠种系，它们缺少编码p16蛋白的功能性基因，因此无法产生这种蛋白。p16是一种肿瘤抑制蛋白，确切的名称应该是p16-Ink4a，沙普尔斯希望用他培育的小鼠，来研究这种蛋白的功能。2000年9月，该研究小组公布了关于这种小鼠的三项研究结果。不出所料，这些小鼠更易患癌，而且肿瘤出现时，小鼠仅12月龄，相当于人类的青壮年时期。

但是，丧失p16基因也有好的一面。当该种系的小鼠衰老时，细胞的行为依然宛如年轻时一般。在一个实验中，这些科学家研究了一些高龄小鼠，其中一些拥有正常的p16基因，另一些则没有这些基因。他们破坏了这些小鼠胰脏中分泌胰岛素的细胞（即产胰岛素细胞）。正常的小鼠无法再分泌胰岛素，并且发展出了致命的糖尿病。但是那些缺失p16蛋白的小鼠只患上了轻微的糖尿病，并且存活了下来。这些小鼠体内产胰岛素细胞的祖细胞仍然能够快速倍增，新生的细胞会被用来再造胰脏。科学家检查了这些小鼠血液和大脑中的细胞，也发现了类似的结果：p16使小鼠能够抵御癌症，也会使它们衰老。

这些结果支持了坎皮西几年前提出的一个假设：自然选择偏向于支持p16这样的抗癌蛋白，但是支持的力度却有所保留。如果这些蛋白作用过于强大，它们就会使机体过快衰老，反而对健康造成威胁。坎皮西承认：“这仍然只是一个有效的假设，但是实验数据正变得越来越有力。”

延缓癌症发作

自然选择为癌症设下了多道防线，只是将癌症拖延到生命暮年，并不能完全消除癌症。

获得自然选择青睐的抗病机制，并非一定具备彻底清除疾病的能力，如果这种机制能够将人们患病的年龄推迟到晚年，平均下来，有这种抗病机制的人就可以比那些没有抗病机制的人拥有更多的后代。对于那些罹患癌症的老人来说，进化似乎是冷酷无情的。不过正如挪威奥斯陆大学的雅勒·布雷维克（Jarle Breivik）指出的那样：“自然选择并不会眷顾那些使我们长寿、令我们生活安逸的基因。它们选择的是那些有能力将自身信息传递给后代的基因。”

比如p16这样的抗癌蛋白，它的优点主要体现在年轻人身上，而非老者。当p16使一个细胞进入衰老状态时，该细胞不仅会停止分裂，它还会使一些蛋白合成过剩。血管内皮生长因子（VEGF）就是其中之一，它可以促进更多血管的新生，给肿瘤供应更多养分，因而促进了肿瘤的生长。在年青人体内，p16的主要作用大概是抑制肿瘤细胞。但是随着时间的推移，它可能会使衰老的细胞群体扩大，使人在老年时更容易患癌。

延缓癌症发生的另一条途径是建立多道防线。譬如在结肠癌的研究中，一些研究人员发现，结肠细胞需要获得多个基因的突变才能发生癌变。结肠癌是世界第三大常见的癌症，可见这些防线不能阻止人们患上结肠癌。但是在一个细胞内发生多种变异的要求，降低了年轻人患结肠癌的可能性。被诊断出结肠癌的患者的平均年龄在70岁左右。

当然，并非所有的肿瘤都只光顾老年人。一种叫做“视网膜母细胞瘤”（retinoblastoma）的癌症的患者大多是儿童。不过美国加利福尼亚大学里弗赛德分校的莱昂纳德·努尼（Leonard Nunney）认为，进化同样可以解释这两种癌症在防御机制方面的不同。努尼指出，结肠细胞获得危险突变的机会比视网膜细胞高得多。结肠是一个由很多细胞组成的大器官，在人的一生中，这些细胞一直在持续复制，用新生细胞替代脱落的衰老细胞。这些风险助长了结肠细胞在抗癌防御方面的进化。

另一方面，用努尼的话来说，视网膜是“你能够想象的最小的组织”。这一小群视网膜细胞在儿童长到五岁时便停止增殖。由于视网膜当中很少有细胞分裂，所以发生肿瘤的机会也少得多。视网膜母细胞瘤极为罕见，发病率仅为百万分之四。努尼认为，正因为风险如此之低，自然选择才无法专门针对这种癌症，产生并推广新的防御机制。因为这种防御机制对人群的平均繁衍优势影响甚微。

帮肿瘤制造工具

自然选择在无意之间，成了癌症的帮凶，为它们制造多种工具来侵占人体。

进化生物学家对那些导致人类形成的基因改变进行了研究，结果发现了一个令人不安的事实：自然选择也许已经改变了一些基因，使肿瘤细胞变得更加凶险。大约600万年前，我们人类的始祖和类人猿分道扬镳，在适应新环境的过程中，他们经历了自然选择，变成了能够制造工具、可以在草原上直立行走的原始人类。科学家能够辨别人类有哪些基因与始祖基本一致，哪些则在进化压力下发生了显著的改变。他们发现，一些发生了重大改变的基因，正在癌症中扮演着重要角色。

科学家猜测，自然选择青睐这些基因的原因在于，它们带来的适应性优点，超过了它们可能引起的危害。其中一种高度进化的癌基因会制造一种叫做“脂肪酸合成酶”（fatty acid synthase，缩写为FAS）的蛋白。正常细胞利用这种蛋白制造脂肪酸，这些脂肪酸可以发挥很多重要的功能，比如形成细胞膜和储存能量。可是在肿瘤中，肿瘤细胞产生脂肪酸合成酶的效率却高得多。这种蛋白对于肿瘤细胞来说非常重要，一旦编码该蛋白的FAS基因活性被抑制，这些肿瘤细胞就难逃一死。爱尔兰都柏林城市大学的玛丽·J·奥康奈尔（Mary J. O'Connell）和爱尔兰国立大学的詹姆斯·麦金纳尼（James McInerney）比较了人类和其他哺乳动物的FAS基因序列，他们发现人类的FAS基因经历了前所未有的进化演变。“这一基因在我们人类种系中确实发生了改变，”麦金纳尼如是说。

麦金纳尼无法说明脂肪酸合成酶在人类体内有什么不同的功能，不过已故的精神病学家戴维·霍罗宾（David Horrobin）在20世纪90年代提出的一个假设激发了他的灵感。霍罗宾认为，人脑大小和能力的大幅增长得益于新型脂肪酸的产生。神经元需要脂肪酸来构建细胞膜和细胞连接。麦金纳尼推测：“我们合成脂肪的能力也许是令我们脑容量增大的原因之一。”不过这种新的能力可能成了肿瘤细胞借用的工具。比如，肿瘤细胞可能利用脂肪酸合成酶作为额外的能量来源。

许多快速进化的肿瘤基因通常会在与生殖有关的组织（如胎盘）中制造蛋白质。加拿大英属哥伦比亚西蒙弗雷泽大学的伯纳德·克雷斯皮（Bernard Crespi）和美国东卡罗来纳大学的凯尔·萨默斯（Kyle Summers）认为，这些基因是胎儿和母亲之间进化竞争的结果。

从胎儿的角度上说，自然选择偏爱那些能让胎儿从母亲那里获得尽可能多营养的基因。胎儿产生的胎盘侵入母体的组织中吸取营养，让胎儿与母亲处在对立的位置上。从母亲的角度上讲，自然选择又偏爱那些有利于母亲生产健康婴儿的基因。如果一位母亲在怀孕期间为胎儿牺牲太多，她以后产下其他健康婴儿的可能性就会降低。因此母亲会产生一些化合物，延缓营养物质流向胎儿。

每当母亲进化出新的策略来限制胎儿汲取营养时，自然选择就会偏向胎儿一方，选择一些突变让胎儿克服那些策略。正如克雷斯皮所言：“这是一场有限的冲突，一场有关胎儿能从母体获得多少营养的拔河比赛。”

克雷斯皮和萨默斯认为，一些有利于细胞构建更好胎盘的基因，可能被肿瘤细胞劫持——从原本正常的静息状态（即处于休眠状态）中重新激活。就像在胎盘中所起的作用一样，这些基因在肿瘤中能够刺激新生血管的形成，让肿瘤侵入正常机体。萨默斯说：“自然而然，这些能力容易被各种肿瘤细胞利用，使那些突变有机会成为肿瘤细胞用来占领人体的工具。”

即使这些静息基因的活化会使肿瘤具有更强的侵袭力，自然选择仍然对它们青睐有加，因为它们能帮助胎儿生长。克雷斯皮说：“一个基因的变异体，可能会使胎儿从母体那里获得更多一点的营养。但是当这个孩子长到60岁时，该基因变异体可能会增加他得癌症的几率。不过自然选择仍然会选中这个基因，因为在早期，它的正面作用非常强大。”

精子是另一种能够快速扩增的细胞。胎盘细胞只能增殖几个月，而产生精子的生精细胞在人的一生中都能保持功能。美国纽约市路德维格癌症研究所的安德鲁·辛普森（Andrew Simpson）说：“在几十年中，男性体内一直在产生不计其数的精子。”只在精子这样的特定细胞内发挥作用的那些基因，也是人类基因组中进化最快速的一部分基因。如果一个基因能够使精子的前体细胞（即后来会变成精子的那些细胞）分裂得更快，那么拥有这种基因的精子就会在这名男子的精子群体中更加普遍。这就意味着，该基因更有可能进入受精卵，从而遗传给下一代。

不幸的是，能够使精子快速繁殖的基因，也能令肿瘤细胞快速增殖。正常情况下，非精子细胞能够阻止这些基因制造蛋白质。用辛普森的话来说：“这是一些需要被牢牢看管的基因，因为它们十分危险。”然而在癌细胞中，基因突变似乎能够释放这些精子基因，使得细胞快速倍增。

过程与原因

肿瘤学家关注癌症的发病过程，进化学家则关心癌症的发病原因。从不同的角度研究癌症，能为攻克这种疾病开拓新的视野。

进化生物学家希望，他们的工作有助于抗击癌症。除了解释为何进化未能消灭肿瘤以外，进化生物学家还能为肿瘤学家带来一些启示，帮助他们更好地面对最令人气馁的挑战——耐药肿瘤的发生。

化疗药物常常对肿瘤细胞失去效力。这个过程与HIV病毒抗药性的进化过程十分相似。突变允许某些肿瘤细胞能够在药物作用环境下存活下来，使得这些细胞比那些脆弱的细胞更具竞争优势。理解HIV和其他病原体（pathogen）的进化过程，已经帮助科学家制定出避免产生耐药性的新策略。现在，科学家正在探索肿瘤细胞的进化过程，以便用来指导制订更好的化疗方案。

对大多数肿瘤生物学家来说，进化生物学家探索的领域还相当陌生。一些研究人员对此反应热烈。辛普森举了个例子，他相信，破解与精子有关的基因的快速进化过程，可以帮助抗击那些借用这些基因的肿瘤。辛普森说：“这些基因为什么受到自然选择如此器重，准确理解其中的原因至关重要，会让我们对肿瘤有一个更加深入的认识。”

美国霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）的伯特·福格尔斯坦（Bert Vogelstein）也发现，从进化的视角来观察肿瘤是非常有用的。他说：“从进化的角度来研究癌症，正是癌症分子遗传学家的观点。从某种意义上说，肿瘤的发生是进化的副作用。”

但是福格尔斯坦仍然对快速进化的癌症基因的重要性持保留意见。“人们必须小心谨慎。我想问的第一个问题是，他们确实毫不偏颇地看待整个基因组了吗？”麦金纳尼承认，这样的系统研究还没有开展，但早期结果已经促使他和其他一些科学家着手开展这方面的研究。

还有一些肿瘤学专家对整个研究思路保持怀疑。加拿大巴克老年研究所的克里斯托弗·本兹（Christopher Benz）说，任何从进化学角度所作的研究，只有当它们像其他假设一样经受了实验检验之后，才能被接受。“我是个怀疑论者，”他这样自我评价。

克雷斯皮对这些怀疑论调并不陌生，他认为这些怀疑来自于进化生物学家和肿瘤生物学家提出问题的不同角度。“研究肿瘤的人总是着眼于癌症是怎样发生的，而进化生物学家却在研究癌症为什么会发生”。

也许因为从不同的角度提出了问题，进化生物学家能够为肿瘤生物学家之间的争论做出一些贡献。长期以来，肿瘤生物学家一直为了一个问题争论不休：小鼠是不是人类肿瘤合适的实验模型。一些进化学家认为它们不是，理由是小鼠与人类拥有不同的进化史。啮齿动物和我们人类一样，从大约一亿年前的共同祖先那里继承了一套相同的基因，但是在随后的进化过程中，许多基因在两个种系中各自发生了很多变化。与癌症有关的基因（例如FAS基因）在过去的几百万年间，就在人体内经历了高强度的进化演变，这些基因与小鼠体内的同类基因已经截然不同。（科学家已经开始寻找新的人类肿瘤动物实验模型，宠物犬便是其中最有希望的一种，具体内容请参见2007年1月号《环球科学》上的《宠物狗 攻克癌症的关键》一文。）

对于人类肿瘤研究而言，小鼠也许还是一个十分糟糕的实验模型，原因就在于它们的繁殖方式。科学家已经培育出的实验小鼠，比它们的野生表亲繁殖得更快更多。这样的操控也许已经改变了小鼠所要面对的进化抉择，因此它们会在迅速生长和繁殖后代方面投入更多能量。这种人为选择可能有悖于抵御癌症的研究初衷。克雷斯皮说：“调节小鼠的繁殖速度，已经让我们改变了它们的生活史。”

对肿瘤进化所作的研究也许会揭示，为什么根除这种疾病会如此困难。正如布雷维克所言：“这个问题没有真正的解决办法。癌症是我们人类进化历程的最终产物。我们只是基因为了能够世代相传下去，而制造出来的临时栖息地。想要最终消灭癌症，我们也许不得不改变自身繁衍的方式。”