互动科普

镇痛药的安全漏洞

撰文  加里·斯蒂克斯（Gary Stix）

翻译  褚波

由于阐明了人体产生前列腺素（prostaglandin）的生理机制，本特·萨穆埃尔松（Bengt Samuelsson）于1982年获得了诺贝尔生理学或医学奖。在人体内，前列腺素是一类重要的激素，调节着多种生理过程，比如引发疼痛、发烧、发炎，不过这些过程可以用阿司匹林、布洛芬等药物来抑制。与萨穆埃尔松合作研究、共享1982年诺贝尔奖的，还有另一位科学家——苏内·贝里斯特伦（Sune Bergstrom），两人的研究工作都是在瑞典卡罗林斯卡医学院的红墙校园内开展，每年诺贝尔生理学或医学奖的颁奖典礼，也都会在这里隆重举行。

在卡罗林斯卡医学院，关于前列腺素的故事可以从1930年发现脂肪酸开始，一直讲到今天。最近几年，萨穆埃尔松与合作者一起，进一步弄清了前列腺素的生物化学性质。这是一项基础性研究工作，利用前列腺素的生物化学性质，就可以开发出比现有药物（如逐渐被弃用的COX-2酶抑制剂，具体内容参见《环球科学》2006年第7期《告别疼痛》一文）更安全的镇痛、消炎药物。萨穆埃尔松说：“消炎药物的需求量很大，开发出效果不比以前的药物逊色、副作用却更少的新型药物非常重要。”

发现新目标

1982年，卡罗林斯卡医学院为萨穆埃尔松获得诺贝尔奖专门发布了新闻稿，高度评价了他的研究工作，因为他把前列腺素的方方面面都诠释得尽善尽美。萨穆埃尔松在试验中发现，只要细胞膜上的花生四烯酸（arachidonic acid）与酶在不经意间相遇，就会发生一系列生化反应。最终产物就是各种类型的前列腺素，它们能调节人体内多种生理功能，比如促进肾脏的血液循环；在妇女经历分娩和月经时，控制子宫肌肉的收缩；在人体受伤或被感染后，引发炎症反应（特征是伤口周围又红又肿），保护机体免遭损害。

阿司匹林和其他一些非甾体类消炎药物（如布洛芬），会在前列腺素合成途径中的前几个步骤，抑制1型和2型环加氧酶(COX-1和COX-2)的活性，达到镇痛消炎的目的。但是一旦抑制了环加氧酶的活性，就等于切断了所有类型前列腺素的合成途径，机体便无法合成任何前列腺素。

正是由于上述原因，阿司匹林以及类似药物会导致很多问题。阿司匹林既抑制了引发炎症反应的前列腺素的产生，也会削减其他类型前列腺素的产量，比如帮助胃粘膜对抗消化液中的盐酸的前列腺素。为了解决这一难题，20世纪90年代，一些制药公司提出了一项补救方案，他们开发出伟克适（Vioxx）、希乐葆（Celebrex）等药品，专门抑制COX-2的活性，而对COX-1没什么影响，这样就不会干扰胃保护性前列腺素的产生。

但科学家很快就发现，抑制COX-2的活性也不是一个十全十美的解决方案。COX-2的活性受到影响后，前列腺素之间的一系列复杂反应都会受到明显干扰。虽然抑制COX-2的活性能削减前列腺素E2（PGE2）的生成量，缓解疼痛、防止发炎，但也会抑制环前列腺素（prostacyclin，PGI2）的合成，而PGI2却是一类有益于心脏健康的前列腺素，它能促进血管扩张，阻止血小板凝聚。所以，让病人服用COX-2抑制剂来缓解疼痛，无异于饮鸩止渴。

1999年，美国宾夕法尼亚大学医学中心的加勒特·A·菲茨杰拉德（Garrett A. FitzGerald）在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇文章，报道了一项小型临床试验的结果。在试验中，他抑制了PGI2的合成。菲茨杰拉德发现，病人服用COX-2抑制剂（血栓烷）后，虽然PGI2的生成量会减少，但与此同时，在花生四烯酸途径中合成的另一种前列腺素仍在发挥作用，而且它的作用是与PGI2相互克制的，也就是说，它会促进血管收缩和血小板凝聚。PGI2的含量下降以后，血液中的平衡就被打乱了，血液很容易凝结，形成血栓，继而导致心脏病和中风。近年来，因为COX-2酶抑制剂引起的医疗事故，律师为起诉人状告制药公司的案例屡见不鲜。菲茨杰拉德初次报道自己的研究发现，是在1997年一场学术会议上，也就是第一种COX-2抑制剂——希乐葆获准上市的前一年。

菲茨杰拉德的研究小组最先把暗藏在COX-2抑制剂中的危险公之于众，不过，萨穆埃尔松的研究小组不甘落后，也有了新发现。佩尔永汉·雅各布森（Per-johan jakobsson）是萨穆

埃尔松实验室的一位博士后研究人员，他领导的实验项目在人体中发现了一种可以生产PGE2的酶。1999年，雅各布森、萨穆埃尔松以及两位合作者共同发表了一篇文章，他们在文章的摘要中说道：“这种酶很可能是一个新的药物靶标。”

萨穆埃尔松实验室的研究成果引起了一家小型制药公司的注意。这家公司名叫Biolipox，由卡罗林斯卡医学院的两位科学家创办。2000年，该公司涉足呼吸道疾病消炎药物的开发领域，研制出了eoxin。这种生化物质也是在花生四烯酸途径中合成的。2001年，Biolipox公司决定扩充药品种类，实现产品多样化，于是它从卡罗林斯卡获得了雅各布森发现的酶（微粒体前列腺素E合成酶，英文缩写为mPGES-1）的知识产权。能选择性地抑制mPGES-1的活性的药物，也许就能镇痛消炎，而不会引发胃肠道或心血管疾病，因为它们不会降低PGI2在血液中的含量。Biolipox公司的首席科学家夏洛特·埃德纽斯（Charlotte Edenius）说：“我们意识到，这种药物将是第三代非甾体类消炎药物。”

在竞争与质疑中前行

Biolipox公司的总部设在卡罗林斯卡医学院的校园内，公司大楼是一栋朴实无华的建筑物，学校的科学图书馆和生物信息学教学部也在里面。萨穆埃尔松既是公司的科学顾问，也是董事会成员。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司是COX-2抑制剂——Mobic的制造商，它在2005年与Biolipox公司签了一份合约。合约中规定，勃林格殷格翰公司为Biolipox公司提供资金研发mPGES-1抑制剂，研究成果与市场销售权则归勃林格殷格翰公司所有。

在美国的药物市场上，非麻醉类镇痛药的销售额每年超过100亿美元，这也就意味着，其他制药公司也会对mPGES-1虎视眈眈。默克公司已经发表了一项关于mPGES-1抑制剂的研究成果，辉瑞公司则为一只小鼠申请了一项专利，他们把小鼠体内编码mPGES-1的基因敲除掉，这样就能很直观地看到mPGES-1的活性被抑制后会有什么样的后果。其他制药巨头也相继申请了与mPGES-1有关的专利。菲茨杰拉德说：“药物市场变幻莫测，对于目前任何一种药物，巨大的市场背后都隐藏着不安全的因素。”他还补充说，有一家公司（他不愿意透露具体名称）准备在2007年将他们的mPGES-1抑制剂推进到临床试验阶段（另外，还有一些公司在开发能与PGE2受体结合的药物，这样就可以直接让PGE2失去作用）。

伟克适等药品带来的教训也许能制止其他消炎药物匆忙上市。其实一些持怀疑态度的人已经开始质疑了。2006年，《药理学趋势》（Trends in Pharmacological Sciences）发表了一篇文章，题为《mPGES-1真有希望成为消除疼痛的靶标吗？》。文章提出了一大疑问：前列腺素代谢过程的复杂性是否会让新镇痛药败走麦城？文章还评论说，抑制mPGES-1的活性也许能降低PGE2的浓度，但其他种类前列腺素的含量却会因此上升，这会带来什么样的生理影响，谁都不清楚。更何况除了PGE2外，其他前列腺素也能引发疼痛。

似乎只有人体安全性和药效性试验才能平息一切争论。不过，早期的小鼠试验带来了些许希望。2006年，菲茨杰拉德的研究小组发表了一个报告，他们敲除了小鼠的mPGES-1基因后，对心脏有益的PGI2的含量增加了，而有害的血栓烷的含量则没有发生什么变化，小鼠的血液没有出现异常的凝结现象，血压也很正常。菲茨杰拉德的研究小组接下来又进行了一些试验，结果证明小鼠的心血管因为mPGES-1的消失而越发健康，也许这是因为PGI2的含量升高的原因吧。

对镇痛药物的研究仍在继续，新的药物需要像敲除mPGES-1基因一样，不仅能镇痛，还要能保护心脏、促进健康。科学家和制药公司都准备好了，他们将告别小鼠实验，进军人体试验了。