互动科普

绝大部分HIV感染者，都会慢慢发展成艾滋病患者。但极少一部分HIV感染者却有非凡的免疫控制力，他们不经任何治疗，即能把体内的病毒长期控制在很低的水平，不会发展成艾滋病。研究这些非凡控制者的免疫机制，不仅能为治愈艾滋病带来启示，也为研制出艾滋病疫苗带来希望。

撰文 布鲁斯 · D · 沃克（Bruce D. Walker） 翻译 王宇歌 审校 张林琦

马西生来就患有血友病，这是一种凝血障碍疾病，在他那个年代，几乎所有血友病患者都感染了HIV，因为血友病患者一旦出血，必须紧急输入大量血液制品，而他们输入的血液制品混合了成千上万献血者的血液，这些献血者全都没有接受过HIV检查，因为这种检查直到上世纪80年代中晚期才开始出现，所以血液制品很可能被HIV污染了却不知道（现在，医生会为血友病患者注射人造凝血因子，患者不会再有感染HIV的风险）。我们采集了一些马西的血液用于研究。通过对部分血样进行分析，我们发现，他大概是在1978年感染HIV的。但是，对马西本人和他的血样进行检查后，我发现他血液中的病毒含量始终少得惊人，并且他的免疫系统似乎没有受到任何影响。

马西的情况使我震惊，这是我第一次遇到能够自主控制HIV感染超过15年的患者。但是马西并不是个例，上世纪90年代初，科研人员在美国加利福尼亚州、马里兰州以及意大利、法国都发现了这类病人，并对他们展开了深入研究。后来，我们将这部分特殊的艾滋病病人分成两组：第一组的人虽然能在较长时间抵抗HIV感染，但最终也会发展成为艾滋病，我们称他们为“长期不进展者”；另一组则比较罕见，他们感染HIV后，尽管没有使用过任何抗HIV药物，但就是不会发展成艾滋病，就像马西那样，我们称他们为“非凡控制者”（elite HIV controller）。

非凡控制者体内的病毒含量极低，甚至低得无法检测到，研究人员一旦弄清楚这些极为罕见的非凡控制者击败HIV的原因，也许就能研制出艾滋病疫苗，找到增强艾滋病病人免疫系统的疗法，而不会像现在这样，只能用药物攻击HIV。

当然，要实现这个目标，并不是一时半会的事。目前，全球的HIV感染者和艾滋病病人总数为3 300万，但其中只有600万接受了抗病毒治疗，而当前的抗病毒疗法还不能消除HIV感染，一旦开始抗病毒治疗，HIV感染者就必须终身服药。而且，目前的药物供应也跟不上，并不是所有需要药物干预的感染都能得到治疗。所以，人们需要一种更有效的方法，预防和治疗艾滋病病毒的感染。

对马西这样的非凡控制者进行了长达20年的研究后，我和同事的信心更甚以往：对非凡控制者特有的生化特性进行研究，能帮助我们找到预防和治愈艾滋病的方法。并且，这次科学之旅对我们寻找一种终极方法，用以刺激人体免疫系统，对付各种各样的传染病甚至某些癌症，将有着异乎寻常的意义。

 “指挥者”阵亡

为了使大家进一步了解马西等HIV非凡控制者为攻克艾滋病带来的启示，我们首先需要了解HIV如何感染人体，以及人体是如何对抗HIV感染的。经过长达30年的研究，科学家对人体感染HIV后，免疫系统抵抗HIV的过程有了初步认识。刚刚感染时，绝大部分被感染者（不只是非凡控制者）的免疫系统都会产生抗体，与病毒作激烈斗争。可惜的是，抗体不够强大，病毒最终还是会感染人体（包括非凡控制者），其中的机制非常复杂，有些细节至今还没有搞清楚。目前认为有两种重要的免疫细胞参与其中，一种是辅助性T细胞，即CD4细胞，主要发挥免疫枢纽的作用，相当于“将军”；另外一种是杀伤性T细胞，即CD8细胞，主要发挥杀伤病原体的作用，相当于“士兵”。另外，人类白细胞抗原（HLA）也在非凡控制中起到了重要作用。

众所周知，作为一种病毒，HIV没有独立的细胞结构，需要依赖宿主细胞来完成生命周期。因此，HIV一进入宿主细胞，就会抢占细胞器，诱导它们制造新病毒，而不是像往常那样执行细胞功能。不过，被感染的宿主细胞含有“早期警报系统”，即免疫监视，一旦病毒入侵，将动用身体的免疫细胞和分子清除病毒。在病毒潜入人体初期，人体的吞噬细胞会吞噬病毒，将病毒的抗原成分呈递给杀伤性T细胞，而HLA正是能够识别病毒抗原成分的分子，它能够选择呈递哪些病毒成分给杀伤性T细胞。病毒的抗原成分和HLA分子结合后，免疫系统中的其他细胞立刻被吸引过来，其中就包括辅助性T细胞。它接收到“抗原－HLA复合物”的信号后，开始招募杀伤性T细胞，这些细胞会专门消灭受到HIV感染的人体细胞。辅助性T细胞被激活后，还能够使其他免疫细胞产生抗体，结合到被感染细胞释放的特定病毒成分上，试图以此消灭入侵病毒——可惜，这些努力没什么用。

对于大多数入侵病毒，上述免疫机制都能起到很好的保护作用，但HIV却有特殊之处，正是因为这一点，它最终打败了人体免疫系统：HIV首先感染宿主的辅助性T细胞，其中就包括专门抵御HIV感染的那些细胞。HIV的这一策略，最后直接或间接地导致大多数辅助性T细胞被破坏，无法完成免疫调控的作用。这好比一场战争中，辅助性T细胞扮演了将军的角色，而杀伤性T细胞是士兵，一旦将军先被俘虏，那么这场战争必败无疑。所以HIV的聪明之处就在于，直接击毙免疫系统的“将军”，从而使免疫系统最终崩溃，让人体成为一座没有防守的城市——不仅无法抵抗HIV，其他数百种“入侵者”也能轻松进入。

1995年，马西来到我们医院时，我们实验室的研究主要集中在杀伤性T细胞的杀伤功能上，当时我们猜测，如果马西的免疫系统真能控制HIV感染，那他的杀伤性T细胞可能具有非常强大的杀伤功能。当时，我们正在开展一项研究，因此顺便也让马西成为我们的受试者。结果，我们很快就发现，在我们见过的感染者中，马西的杀伤性T细胞的杀伤功能是最强的。换句话说，他的身体里有一大群专门对付HIV的“免疫士兵”，这与我们的猜测是相符的。但是，其他一些HIV检测呈阳性的男女患者有时也有很强的杀伤性T细胞反应，可这些人仍会发展成艾滋病，就像他们虽然拥有一大群“士兵”，但这些“士兵”并没有好好打仗一样。

根据上述结果，我们提出了第二种假设：马西的杀伤性T细胞之所以功能强大，可能是因为他的辅助性T细胞也能很好地发挥功能，给杀伤性T细胞做了一些合适的指导。换句话说，在马西的免疫系统内，“将军”和“士兵”都受过良好训练，作战能力大大提高了。

巧合的是，上世纪80年代中期，当我的科研生涯刚刚起步时，我承担的首个研究项目，就是弄清楚辅助性T细胞是通过哪些步骤来调控免疫反应，对抗HIV的。我和同事分析了数十位艾滋病患者的血液样本，希望找到证据，表明辅助性T细胞仍在指挥免疫系统发动反攻。但是，即便经过几个月的寻找，我们仍一无所获。看起来，免疫系统不能产生这样高层次的免疫反应来抵抗病毒。实际上，缺乏专门针对HIV的辅助性T细胞，正是HIV感染者的致命弱点。

但是，马西没有发展成为艾滋病，他成功地控制住了HIV病毒。因此，马西出现后，我们决定再像10年前那样，对马西展开研究。这一次，我们首次检测得到的结果就明确证实了，如果免疫系统确实能控制HIV感染，患者体内会有怎样的情况：和我们预测的一样，马西体内不仅有专门调控抗HIV免疫反应的辅助性T细胞，而且还有很多。1997年，我们在《科学》（Science）杂志上发表了研究结果。我们认为，在HIV感染者体内，辅助性T细胞有时是可以对HIV作出有效反应的，这一发现从根本上改变了我们对HIV的认识。经过长时间研究，我们终于证明，在某些情况下，在对抗HIV这种已夺走全球数百万人生命的病毒的战役中，我们的免疫系统是有可能占据上风的。

前路不明

我们发现，杀伤性T细胞能否发挥作用取决于是否有辅助性T细胞的调控。和科学上的其他发现一样，我们的研究结论也为我们提出了更多的问题，比如，马西体内的病毒被完全清除了吗？答案是否定的，因为我们依然能从他体内检测到病毒；马西的HIV会传染给其他人吗？我们不能确定，但这种可能是有的，尤其是他的妻子安妮·塔特（Anne Tate，他们最终还是生了一个女儿）；马西的免疫系统会不会得到增强，可以抵抗其他病毒的入侵？答案很悲观。马西也感染了丙肝病毒（HCV），这是他接受输血的又一个后果，而且他的身体完全无法控制HCV（后来马西成功地进行了肝脏移植，这不仅治好了他的丙肝感染，也让他摆脱了血友病——新肝脏可以产生必要的凝血因子）。

由上述研究我们猜测，人体的确会产生针对HIV的辅助性T细胞，但这些经过专门训练的“将军”们，却在感染初期被HIV盯住，一一杀害了。如果真是这样，那么在HIV感染早期就用一种新的联合用药疗法进行强效治疗，完全抑制HIV的复制，应该就能保护初期感染者的辅助性T细胞。战争刚一开始，就给予强力打击，这种方式应该能让免疫系统迅速占得上风，控制住HIV，就像马西体内的那种天然机制一样。我们对几十个自愿者进行的临床实验显示，早期治疗可以使血液中HIV的数量降至检测不到的水平，几周内，辅助性T细胞就会自发地大量产生，调控杀伤性T细胞对抗HIV。换句话说，其实每个人的免疫系统都能产生针对HIV的辅助性T细胞，只是这些细胞被杀害的速度，和它们产生的速度一样快。

不幸的是，我们发现的那种保护机制，并不能像马西那样，对病毒产生持久性的控制力。在部分临床实验中，我们终止了一些感染者（已签署知情同意书，也得到了伦理委员会的同意）的治疗。结果发现，在停止治疗一年多之后，大部分感染者血液中的HIV数量都开始逐步上升，我们不得不重新开始对这些感染者进行药物治疗。2000年，我们将研究结果发表在了《自然》（Nature）杂志上。这一结果表明，提高感染者控制HIV感染的能力——至少暂时性地提高是可能的。而且，马西控制HIV感染的机制，也可以“搬到”其他感染者身上。

怎样使免疫保护持续更长的时间，更接近非凡控制者的水平？到此，我们已经了解了免疫机制中辅助性T细胞和杀伤性T细胞的作用，接下来还需要更深入地研究免疫系统，真正弄清楚在对抗HIV的过程中，非凡控制者与上述实验中的自愿者到底有何不同。

曙光初现

研究HIV非凡控制者十分艰难，但幸运的是，我们的工作得到了多方面的支持。上世纪90年代，我有幸认识了两个人，一个是后来的哈佛大学校长劳伦斯·萨莫斯（Lawrence Summers），另一个是马西在普林斯顿大学的校友埃里克·兰德（Eric Lander），前者在发展哈佛大学的全球公共卫生事业，而后者则是一位转化医学专家，擅长将最新的遗传学研究成果应用于医学之中。我以前没见过兰德，但一直很想见他，因为兰德组建了博德研究所（Broad Institute），这个研究所是哈佛大学和麻省理工学院共同创办的，旨在将人类遗传学的原理及技术应用于艾滋病研究之中，这为我们今后的工作奠定了坚实的基础。

那时，由于我们三人都认识马西，因此在那天晚上，当我们和萨莫斯在他家旁边的小道上散步时，我们的话题就是从马西延伸开来的。兰德提出，通过比对不同人的DNA差异，特别是单个核苷酸的变异（SNP，即单核苷酸多态性），也许能弄清楚遗传因素对疾病的影响。SNP可以充当指示器，或者说标志物，让我们知道在马西这类患者的基因组中，是哪些基因让HIV感染对人体的伤害降到最低。如果我们能找到一种与控制HIV感染相关的独特SNP模式，就可能找到人体内对付HIV的基因，如果它们确实存在的话。要做这些研究，我们需要很多非凡控制者、艾滋病患者的唾液或血液样本，然后从这些样本中提取出DNA。我们至少需要大约1 000个非凡控制者，对于每个非凡控制者，得分析100万个SNP。至于艾滋病患者，我们需要的数量则是2 000个以上，只有这样，才能得到足够的统计数据。

从大量艾滋病人身上获得DNA问题不大，但是，收集1 000个非凡控制者的标本谈何容易？当时，我们和其他研究人员只听说过少量这类天赋异禀的非凡人士，要找到1 000个这样的人，堪比登天。

就在那时，我受邀参加一个在纽约市举办的培训，参与者有300多人，他们是全美各地的艾滋病医务工作者。根据主办方的安排，我给大家讲的内容是，HIV导致艾滋病的最新原理。讲课过程中，我提到了马西——当时他感染HIV已经25年，从未治疗，体内的辅助性T细胞水平正常，血液中的病毒少到几乎检测不到（那时HIV检测技术已经非常灵敏，每毫升血液中低至50个病毒都能检测出来，但马西血液中的病毒浓度比这还低）。就在这时，我灵机一动，问在座的这些医生和护士，他们是否也遇到过类似的案例，遇到过的请举手示意。

现场超过一半的人都举起了手，此情此景让我高兴得几乎控制不住自己。我们要找的这1 000个非凡控制者有着落了。通过粗略估计，只是通过在场人员，我们就能找到200个非凡控制者；如果我们走遍全美，直接去拜访各地的私人诊所，并请他们把非凡控制者委托给我们，那么就能很容易地找到足够数量的非凡控制者，然后开展有统计学意义的研究，确定是否有某些遗传变异，能够增强或削弱人体免疫系统，永久性地影响人们抵抗HIV的能力。

麻省总医院赞成我们做这样的研究，但是我们很快又遇到了另一个难题。我们向许多家代理和机构申请经费，都无果而终。他们似乎都认为，我们的研究方向不够明确——确实，连我们自已都不知道我们能找到什么，成功的希望看起来很渺茫。

幸运的是，正当我对此感到一筹莫展时，我在2003年结识了马克·施瓦茨（Mark Schwartz）——高盛公司（Goldman Sachs ）分管亚太地区的总裁。他和夫人丽莎（Lisa）正在联合哈佛大学及麻省总医院一起推广在非洲的艾滋病干预项目，希望能阻止艾滋病在非洲的肆虐。我向施瓦茨介绍了我们关于HIV非凡控制者的研究计划，并讲述了我们所遇到的困难。施瓦茨当即表示，对我们的研究兴趣浓厚，并向我们的研究小组提供了长达5年、总计250万美元的资助。我们将这笔经费用于招募HIV感染者，通过这些感染者的加入，我们希望能说服其他机构，投入一些资金，帮助我们分析这些感染者的基因。

研究立即启动，我们联系了全美各地比较有名的艾滋病医生和护士，最后从欧洲、亚洲、澳大利亚和南非都收集了一些HIV感染者的DNA样本。我们本来想把非洲的非凡控制者也纳入研究中，但由于在当时，非洲很多国家都还没有把血液中的病毒纳入常规检测，因而很难找到那些非凡控制者。为了找到这些人，哈佛大学医学院的医学专家弗洛伦西亚·佩雷拉（Florencia Pereyra）在几位助手的帮助下——最开始只有一位，后来变成两位，最后有三位，踏上了一段非常艰苦的寻找之旅。 比尔及梅琳达·盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）也慷慨解囊，向我们提供了多达2 000万美元的经费，支持我们的研究工作。

收集到非凡控制者的样本后，处理和分析数据的工作几乎花费同样长的时间。我们一共招募了974位HIV非凡控制者、2 648位正在向艾滋病发展的感染者，对于他们中的每一个人，我们都通过自动芯片分析系统，分析了130万个SNP。然后，我们利用博德研究所庞大的计算机服务系统，比对两组人群的基因分析数据。计算机分析则由该研究所的遗传学家保罗·德巴克博士（Paul DeBakker）负责。

到2009年，我们的研究有了初步结果，在人类基因组冗长的30亿个碱基中，我们发现有300多个SNP，在非凡控制者和极易发展为艾滋病的感染者间存在着显著差别。进一步分析后，我们找到了4个与控制HIV感染都有明显关系的SNP。这4个SNP全部位于第6号染色体上，而这条染色体上的许多基因都能影响免疫功能。但是，我们仍不能确定，具体哪一个基因或者哪几个基因是最重要的，也不知道为什么它们会很重要。

还好，我们至少知道在哪里寻找答案。我们的下一步工作就是根据那4个SNP，找到6号染色体上的那段重要区域，然后对该区域进行测序。尽管没有经费支持我们做这项额外的细致研究，但一位出色的医学专业学生贾小明（Sherman）帮我们解决了这个问题，他利用来自其他大规模基因研究的大量数据，设计出了一个计算机算法。通过综合每个感染者的SNP数据，他可以准确推断出这一染色体区域的DNA核苷酸序列，以及这段DNA序列所编码蛋白质的氨基酸序列。

贾小明的这种新方法就像一台高级显微镜，通过他的分析，我们眼前的图像顿然清晰起来。非凡控制者与其他感染者之间的最大差异在于氨基酸序列的一个改变，就是这个变化，导致HLA受体上的一个沟状结构有所不同。HLA通常位于受感染细胞表面，它展示给其他免疫细胞“看”的HIV蛋白，正是结合在这个沟状结构上。在非凡控制者中，HLA与HIV蛋白在受感染细胞上形成的复合物，很容易被杀伤性T细胞“看见”，因而这样的感染细胞立即会被杀伤性T细胞消灭。这就好比一个工厂的工人，想向外界传递消息，告诉大家工厂已被恐怖分子劫持，用来制造炸弹，于是他把自己的手和炸弹零件涂成亮黄色，然后伸出窗外，不断挥手，引起路人的注意。他的行为会引起官方注意，知道这里发生了恶性事件，于是就会派人前来，消除威胁。

在文章的最后，让我们揭开整个事件的真相，告诉你为什么马西和其他非凡控制者能控制HIV感染，这些年来一直保持健康。HIV感染初期，他们的免疫系统仍然保留了一些健康的专门针对HIV的辅助性T细胞，他们会给刚激活的杀伤性T细胞发出重要指令，而这些“免疫士兵”收到指令后，能迅速找到并摧毁被感染的人体细胞，因为在被感染的细胞上，HLA能非常明确地告诉“免疫士兵”，这里存在入侵者。但在其他大多数人中，HLA都做不到这样。

结果，这些效率很高的杀伤性T细胞保护了残余的辅助性T细胞，让它们不会遭到HIV的毒手，这就使得免疫系统可以持续对抗HIV，直到这些入侵者不能作恶。我们这项看似希望渺茫的研究，最初连一个清晰的假说都没有，但依靠来自全球的300多位研究人员的合作，终于揭示出了非凡控制者能长期控制HIV的遗传基础——让HIV感染走向不同人生结局的，竟然是那个小小的HLA分子。

我们的研究成果发表在了2010年《科学》杂志上，而它又为我们带来了新的问题：HLA分子能够保护部分HIV感染者，使其感染不会恶化，那么我们如何让其他感染者的HLA也起到更强的保护作用呢？另外，我们也打算，从诱导辅助性T细胞和杀伤性T细胞作出合理应答开始，弄清楚如何微调人体的防御系统，对抗特定疾病。

免疫系统的各个部分即使不是最完美的搭档，也能长期很好地配合，共同对抗疾病。显然，我们还有很多东西需要了解，但我们希望可以尽快填补免疫系统的缺陷。  

本文译者 王宇歌是清华大学艾滋病综合研究中心的研究生，主要研究方向为艾滋病功能性治愈和艾滋病潜藏库。

本文审校 张林琦教授是清华大学长江特聘教授，博士生导师，现为清华大学基础医学系主任、清华大学艾滋病综合研究中心常务副主任，也是中国医学科学院北京协和医学院特聘教授、973项目首席科学家，以及科技重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治—创新型粘膜疫苗研制”的首席科学家。