互动科普

研究人员通过操作基因，在实验室培育出了新的H5N1禽流感病毒毒株。由于禽流感病毒很可能轻易地在人群中传播，因此这项研究的安全性，相关结果是否应该公开发表引起了巨大的争议。

撰文 弗雷德·古特尔（Fred Guterl） 翻译 石小东

河冈是一名来自日本的年轻研究人员，他在孟菲斯的圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）工作。河冈的老板——病毒学家罗伯特·韦伯斯特（Robert Webster）持有这样一个理论：人类流感病毒来源于禽流感病毒，这些病毒可以在鸭和鹅之间传播，但不会对它们造成伤害，偶尔会有一个病毒株进化出在人类上呼吸道系统生活的能力。为了应对人类流感，韦伯斯特断言，我们首先得了解禽流感才行。1983年11月，当韦伯斯特听说禽流感疫情变得严重的消息后，他放下了手头的所有工作，径直奔向疫情最严重的地区。

河冈则选择留了下来，在孟菲斯医院（Memphis hospital）的生物防护实验室里，观测禽流感的发生过程。河冈从禽流感发生地送来的患病家禽身上采集样本，将病毒分离出来，并进行培养。随后，河冈用这种病毒感染了一些实验用鸡，然后呆在墙边的鸡笼旁，等着看会发生什么。结果令他很不安，因为每一只鸡都死了，死亡率达到100%。通过对尸体进行解剖分析，河冈发现该病毒是一种残忍的病原体，它几乎会攻击所有器官——在这一点上，该病毒和攻击人类的一些埃博拉病毒株倒是很相似。

禽流感危机过去几个月后，河冈非常疑惑的是，为何在4月份，病毒株还很温和，而到了11月，病毒株就进化得如此致命。于是，他决定比较这两种病毒株。结果，河冈发现这两种病毒株只存在相对较小的差异。河冈在2012年的一次采访中告诉我：“这说明，高致病性的病毒是通过单一突变产生的。而且还说明，高致病性流感病毒的来源有很多。这些都来源于鸟类。”

这些经历让河冈感到紧迫，科学家必须尽快弄清禽流感如何给人类带来麻烦，才可以更早地做出诊断或者准备有效的疫苗和治疗方法。特别是，他想知道，一种致命的禽流感病毒，就像1983年横扫家禽养殖场的那种，是否会演变成一种人类病原体。如果答案是肯定的，病毒必须获得什么样的基因序列呢？

差不多30年后，河冈终于找到了答案。他将来源于鸟类的H5N1型禽流感病毒，与发现于2009年H1N1流行性病毒进行了重组。然后，他在雪貂（一个常用的替代人体研究的替身）身上测试了这种杂交病毒。河冈发现，该病毒可以轻易地通过空气飞沫传播。有了这一研究结果，关于H5N1禽流感病毒可以变成人类病原体的说法就不再是一个假设了。如果禽流感病毒可以在实验室里攻击人类，那在自然界也行。

河冈将他的论文投给了《自然》杂志，按照惯例，该论文被送往同行手中接受审查。荷兰鹿特丹港市伊拉兹马斯医学中心（Erasmus Medical Center）的病毒学家罗恩·富希耶（Ron Fouchier）也改造出了一个具有潜在人际传播能力的H5N1病毒，并在雪貂身上进行了测试，他将论文投给了《科学》杂志。不久后，美国白宫得知了这些研究。在2011年10月之前，美国生物安全官员一直在要求推迟对上述研究论文的发布，并暂停相关研究。

生物安全专家担心，这些病毒有可能会像1983年的禽流感病毒杀死家禽一样杀死人类。如果是这样，上述研究就有可能是在为研发生物武器绘制蓝图了。或者，病毒本身也可能通过意外感染工作人员而从实验室逃逸出来。在论文投出后的几个月里，科学家们公开争论，经常互相争吵着新病毒是否致命，以及如果它致命，研究H5N1禽流感病毒应该受到哪些限制。尽管科学实践推动了信息的自由流动，满足了科学家追随好奇心的癖好（无论导向到哪里），但它与保护人们免受病原体伤害的需求是相冲突的，因为病原体可辩证地被视为一个潜在的大规模杀伤性武器，就像核武器一样，具有毁灭性，而且难以控制。

自然界的威胁

首次记录在案的“家禽瘟疫”事件发生在1878年意大利北部农村的家禽养殖场。一开始，人们只是认为，家禽患的只是一种比较厉害的霍乱。到了1901年，科学家已经将导致这场瘟疫的病原体界定为一种病毒。1955年，科学家发现，这是一种A型流感病毒，和感染人类的病毒株相似。这一发现促使韦伯斯特和其他研究人员去探索，禽流感暴发和人类流感暴发之间是否存在某种联系。

今天，韦伯斯特关于鸟类是人类病毒前体库的预感已经是一种传统观点了。野生鸟类的胃肠道携带这些病毒前体，病毒通过粪便传播，而鸟类本身不发病。如果野生鸟类传染了家禽养殖场的鸡，病毒就有机会通过与猪和其他动物的亲密接触，而与一系列外源病毒发生相互作用。这种情况的确在中国和亚洲南部的牲畜市场和农家后院发生过。流感病毒以多变性而臭名昭著，它们可以通过突变和重组（借用其他病毒的基因）发生变异。一个开放的农场就像一个“病毒大会”，在那里不同的病毒株相互交换遗传物质，就像与会者相互交换名片一样。

过去几十年，流感病毒专家一直很担心肆虐于亚洲农场的H5N1病毒株。研究人员根据该病毒表面的蛋白——血球凝集素（hemagglutinin）和神经氨酸苷酶（neuraminidase），对A型流感病毒进行了分类，在种类命名上分别用“H”和“N”表示上述两种蛋白（1983年的流感病毒是H5N2）。如果病毒也有个性的话，那么H5N1病毒的个性绝对可以用不安分、难以捉摸来描述。比如在过去，H5N1病毒被认为对野生鸟类是没危险的。然而在2005年，中国青海湖里数以千计的鸭子、鹅、鸥和鸬鹚死于H5N1病毒感染。在过去的几十年里，H5N1病毒还杀死过越南的果子狸以及泰国动物园的老虎。

H5N1病毒也曾导致人类死亡。1997年，在亚洲家禽养殖场禽流感暴发期间，香港一个3岁男孩成为首个因感染禽流感病毒而死亡的人类病例。截至这年年底，死亡人数达到6人。为了阻止流感暴发，中国及其邻国的相关部门监督捕杀了上百万鸟类。然而，在2004年，H5N1病毒在泰国、越南、中国和印度尼西亚又卷土重来。

全球总共约有350人死于H5N1病毒感染，其中大部分源于和鸟类的直接接触。虽然绝对死亡人数不多，但是根据世界卫生组织的统计，该病毒的致死率高达60%左右。相比之下，1918年的流感病毒杀死了2 000万至5 000万人，病毒致死率仅约2%。自从河冈和富希耶的论文在去年秋天发表之后，H5N1病毒的实际致死率一直是激烈争论的主题（参见《环球科学》2012年第4期《H5N1 致死率虚高？》）。一些科学家，尤其是美国西奈山医学院微生物学系主任和传染病学教授彼得·帕雷斯（Peter Palese）认为，H5N1病毒的轻度感染案例一般很少上报，或者没有进行登记，因而造成H5N1病毒的致死率偏高。还有人则认为，H5N1病毒导致的死亡人数其实一直没有完全上报，这使得报道出来的致死率低于实际致死率。河冈和富希耶曾报道过，他们实验室制造的病毒在雪貂中的致死率较低。不管这些特殊的病毒带来的危险有多大，H5N1病毒有可能轻易在人际传播的事实绝对不是个好消息。

生物武器

2001年9月，恐怖分子将炭疽杆菌制成白色粉末，通过邮件在美国散播，结果导致5位美国人死亡，这让刚刚经受了9·11世贸中心和五角大楼恐怖袭击事件的美国再度陷入恐慌。于是，美国用于生物防御的支出一路飙升。从2001年起，美国政府已经拨款60多亿美元用于疫苗储备、疾病监测和一些潜在生物武器制剂（包括流感病毒在内）的基础研究。美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）是美国资助此类研究的主要机构，2003年该机构在流感病毒研究上的投入接近预算的3倍（预算1.7亿美元，实际支出5亿美元）；而在2004年，实际支出高达10亿美元，是2003年的两倍。在2009年，经费投入达到了一个顶峰，将近30亿美元，此后才开始略微下降。河冈是上述一些资金的受助者。根据美国国立卫生研究院（NIH）网站上公布的信息，从2006年开始，河冈每年都会拿到50万美元的资金支持，用于“H5N1禽流感病毒的潜在流行性”研究。而富希耶的研究经费则是来自西奈山医学院的帕雷斯研究组（后者把NIAID拨款资助的一项研究转给了前者）。富希耶的实验室让H5N1病毒株产生变异，传播能力增强，这种病毒转入雪貂体内后可以通过空气飞沫在雪貂之间传播。美国疾病控制与预防中心（The Centers of Disease Control and Prevention）也有一个研究组在研究H5N1的传播能力，但并没有像河冈和富希耶研究组那么成功。

9·11恐怖袭击事件之后，相比流感病毒，人们更担心天花病毒可能成为潜在的生物武器。天花病毒导致的天花病会造成约1/3的感染者死亡，而且它们可以在宿主体内潜伏多年。1979年，天花病被宣布彻底根除。虽然官方说，仅有的两个天花病毒样品被妥善保存在美国亚特兰大和俄罗斯的科利佐沃，但一直有传言说还有其他非法样品存在。9·11恐怖袭击事件之后，美国储备了300 000剂量的天花疫苗，这些疫苗现在被存放在全美各大秘密仓库里。

2005年，美国曾考虑过流感病毒被当做生物武器的可能性，但生物安全官员却给了它开了绿灯。利用冻存在北极冰层里的人类组织样品，科学家已经成功地重构出了1918年的流感病毒。美国国家生物安全咨询委员会（NSABB）经过协商判定，这项研究在科学和公共健康上的获益超过了安全隐患。美国国家生物安全咨询委员会现任主席保罗·凯姆（Paul Keim）最近称，上述决定是一个“错误”。2009年的流感病毒（一种低致病性的H1N1型病毒）曾让生物安全官员松了一口气，因为这种病毒让世界大部分人对1918年的流感病毒至少有了部分免疫力，但对于人类免疫系统来说，H5N1病毒是一种全新的病毒，人类没法获得天然的抵抗力。

现在，一些防御专家认为，河冈和富希耶实验室制造的H5N1病毒比天花病毒潜在危害更大。流感病毒的传染性比天花病毒强，在人群中流动的速度也比天花病毒快，这会让公共安全官员没有太多的时间来准备疫苗和治疗方法。“流感是传染病中的狮子王，”NSABB成员、美国明尼苏达大学传染病研究与政策中心负责人迈克尔·奥斯特霍尔姆（Michael Osterholm）如是说。在目前的禽流感病毒感染病例中，高度传染性H5N1病毒对人类的致死率甚至高达60%，这实在让人感到恐惧。正如奥斯特霍尔姆指出的那样，即使H5N1病毒的致病能力降低20倍，它的致命性还是会高于1918年的流行性病毒。去年12月，NSABB要求河冈和富希耶的论文在发表时不披露细节，但论文还是在今年3月全文发表。

生物安全专家普遍认为，禽流感病毒，确切地说是实验室里制造出来的可以在动物之间传播的H5N1病毒如同天花病毒一样，是一种潜在的生物武器，所以必须加以管理。“不容置疑的事实是，H5N1病毒的存在具有风险，”美国罗格斯大学的生物防护专家及化学生物学家理查德·埃布赖特（Richard H. Ebright）说，“该病毒意外逃出实验室的可能是存在的，有人将它们变成一种生物武器的可能同样是存在的。”

令防御专家和许多科学家恼火的是，流感病毒相关研究事先没有接受任何收益和风险评估。NSABB只不过是一个没有监督责任的咨询委员会，只有在白宫的督促下才会参与进来。2007年，美国马里兰州的国际与安全研究中心（Center for International and Security Studies）的约翰·斯坦布鲁纳（John Steinbruner）及其同事写了一份报告，建议“对基础研究的自由度给予一些约束，而在这个层面的研究中，个人自主权历来都受到了高度尊重”。该报告在很大程度上被忽视了。在富希耶与河冈的论文曝光后，美国政府要求资助该机构对涉及H5N1病毒和1918流感病毒的研究进行风险评估。

斯坦布鲁纳和其他人建议一些拥有相关权利的国际组织，对具有潜在危险的研究进行强制性限制及监督，就像世界卫生组织对天花病毒所做的一样。斯坦布鲁纳说：“即使有了这些措施，也不能完全杜绝危险研究，但这样可以建立规范，以便不会有人偷偷去做这些实验。”“改造后可以在哺乳动物之间传播的H5N1病毒是大规模杀伤武器的原材料，危害可以与核武器相比甚至超过核武器，”斯坦布鲁纳补充说，“H5N1病毒是一个非常危险的病原体，这不是科学家自己小心谨慎就能解决的问题，在制度上必须得有一些安全规程。”

那么，对危险研究应该进行怎样的限制？核武器技术是属于军事等级的，这意味着一些相关研究只能秘密进行。然而，与核武器不同，流感事关全球公共健康。给H5N1病毒研究划定秘密等级，虽然一些研究不会为恐怖分子所知，但也会让科学家和卫生官员对流感本身，这个更大的公共健康威胁不清不楚。相反，许多安全专家赞同，只有在最安全的实验室（安全性要高于河冈和富希耶所在的实验室），才可以研究能在哺乳动物间传播的病毒。这样一来，很多科学家就没法开展相关研究了。

很多研究人员急切地为河冈和富希耶的研究进行辩护，他们的理由是：我们对H5N1病毒了解得越多，就可以更好地保护自己免受天然病毒的威胁。而且他们认为，当研究活动不受限制时，科学才会取得最大的进步。此外，弄清楚是哪些基因赋予了H5N1病毒致死性和传染性，能让科学家及时发现自然界出现的新型危险病毒株，提前做好准备。一旦一个新的人类流感病毒突然出现且开始蔓延，这时再来阻止第一波感染就来不及了。流感疫苗的制备通常需要6个月甚至更长时间。例如在2009年4月，美国的卫生官员注意到H1N1病毒时，它们已经在墨西哥和美国广泛传播，正在朝着大流感的方向发展。

另外，河冈发现的、能赋予H5N1病毒传染性的一种遗传组件，已经在天然病毒中发现了，这表明危险已经临近。河冈在发表于《自然》杂志上的论文中写道：“因为可在哺乳动物中传播的H5N1突变病毒可能在自然界中出现，所以我认为不对它们的发生机制进行研究是不负责任的行为。”富希耶也以同样的理由为自己的研究工作进行了辩护。

然而，没有资金支持，缺乏网络，又不能接近疫情发源地的动物，仅是知道具有潜在致死能力的流感病毒的遗传细节是没有用的。在H5N1流感病毒暴发期间，病毒学家开始对中国南部鲜活动物市场进行严格的检查，但是这些措施并没有在其他地方坚持实施下去。在美国，畜牧场经常禁止卫生官员对猪进行检查，尽管在2009年H1N1流感病毒在墨西哥出现之前，这种病毒的前体就已经长年让美国养猪场蒙受损失（参见《环球科学》2011年2月《猪圈里的大流感隐患》）。

监督工作可能不足以预防人类流行病的暴发。“相比于此前面对H1N1流行病毒，我们现在已经准备得好多了，”美国疾病控制与预防中心流感部主任南希·考克斯（Nancy Cox）说，“但如果出现了能在人群中轻易传播、致病能力极强的流感病毒，现在的防御措施都将不堪一击。坦白地讲，我认为我们也做不出什么准备，除非有一种通用的疫苗可以对抗所有流感病毒。”然而，现在根本没有通用疫苗，这似乎有点可笑：我们已经对流感病毒有了这么多了解，却没有什么好办法来对付它们。

本文作者 弗雷德·古特尔（Fred Guterl）是《科学美国人》的资深编辑、《物种的命运》（The Fate of the Species）的作者，该书由英国知名出版社布鲁姆斯伯里（Bloomsbury）发行。