互动科普

咖喱医生

撰文  加里·斯蒂克斯（Gary Stix）

翻译  杜珍辉

古代药师寻找新药不外乎两种途径：参考古籍药典，或仿效神农采尝百草。虽然这些古老的方法已经淡出历史舞台，但它们为人类的贡献并不会因此而被抹煞。（我们熟知的许多药物都源自乔木、灌木、软体动物，甚至污泥。）在柳树皮中，人们发现了阿司匹林；从霉菌中提取到了他汀类降胆固醇药物；从传统中药中分离出了青蒿素类抗疟药。20世纪90年代，美国沙曼制药公司投入了9,000万美元，用于当地天然药物的开发。直到陷入产品只能作为营养添加剂出售的窘境，他们才从这份狂热中清醒过来。几年前，这家公司终于关门大吉。

 现在，天然产物再次引起了人们的关注。最近一段时间，红酒中的白藜芦醇（resveratrol）、鱼肝油中的ω-3脂肪酸等天然产物吸引了不少科学家的目光，因为一些研究表明，这些天然产物可能具有治疗和预防疾病的功效，而且成本低廉、副作用少。让人意外的是，一种天然调味品也引发了研究热潮。姜黄（Curcuma longa）是一种草本植物，原产亚洲。从远古时代开始，用姜黄根制备而成的橙黄色姜黄粉，就一直是食品调料咖喱、防腐材料宾达鲁和坦肚喱的主要成分。但是今天，姜黄粉的功能也许要重新定义了。

在一本即将出版的著作中，专门写到了姜黄的生物活性成分——姜黄素（curcumin）及类姜黄素（与姜黄素类似的化学成分），认为这些成分具有抗氧化、抗菌消炎、抗病毒和抗真菌的作用，甚至还能治疗癌症、糖尿病、关节炎、阿尔茨海默病和其他慢性疾病。2000年，在美国国立医学图书馆的PubMed数据库中，能检索到的有关姜黄素的科研论文仅为100篇左右，而5年后已经增加到了300篇。

由于姜黄素极具药用价值，而且几乎无毒副作用，大批科学家致力于对姜黄素的研究。有些科学家甚至开玩笑说，自己已经成了名副其实的姜黄素学家。作为治病良药，姜黄还有一些引人注目的生物学特性。它能作用于众多生理过程，可能有益于治疗癌症：癌细胞对姜黄素的耐药性不会很快形成，因为它们必须通过多重突变来抵御姜黄素的多方位攻击。

 那么姜黄素是不是很快就可以广泛应用呢？一些研究结果为我们敲响了警钟。目前，在PubMed数据库中，有1,700多篇文献报道表明，如果一种药物能够同时影响多个生理过程，这种药物就有可能错误地作用于某个过程，反而加重病情。

姜黄素的“成长史”

姜黄在北印度语中名为“haldi”，塔米尔语则称它为“manjal”，它的药用历史可以追溯到5,000年前。那时，姜黄是印度传统草药养生疗法（阿育吠陀）中的一种药物，常用于创伤愈合、净血排毒、治疗胃病等。

1970年， PubMed数据库收录了第一篇有关姜黄素生物活性的报道——印度的一个科研小组研究了姜黄素对大鼠胆固醇浓度的影响。进入20世纪90年代后，研究步伐加快了，领军人物之一就是基因工程技术公司(Genentech)的前科学家巴拉特·阿加沃尔(Bharat Aggarwal)。在转向姜黄素的研究前，他一直在尝试其他癌症治疗方法。

20世纪80年代，在基因工程技术公司，阿加沃尔领导了一个研究小组，首次从细胞中提取了两种具有潜在抗癌活性的关键免疫分子：肿瘤坏死因子α（TNF-α）与β（TNF-β）。当这些分子的作用范围仅限于局部时，它们的确能杀死癌细胞，但是只要进入血液循环，它们的性质会立即发生改变，反而成了癌症的“帮凶”。其机理可能在于，肿瘤坏死因子激活了关键蛋白——核因子-κB（NF-κB），启动了多种与炎症反应、细胞增殖有关的基因的表达。

 炎症反应与癌细胞增殖失控之间的联系，促使阿加沃尔不得不重新审视自己的研究。1989年，他进入了美国得克萨斯大学的M·D·安德森癌症中心，开始寻找具有消炎、抗癌功效的药物。阿加沃尔的青少年时期在印度度过，知道阿育吠陀文献里有姜黄作为消炎药的记载，因此他决定给姜黄一个机会。他回忆说：“当时，我们从厨房里拿了些姜黄，然后把它与细胞混在一起，看看有什么反应。观察到的结果让我们几乎不敢相信：肿瘤坏死因子和核因子-κB的功能居然完全被抑制了！”

 阿加沃尔继续研究，不断展示自己的研究成果：用姜黄素阻断核因子-κB的作用途径，就能抑制多种癌细胞的复制和扩散。当安德森癌症中心进行早期小规模临床试验时，以姜黄素为辅助药物，治疗前列腺癌以及多发性骨髓瘤的过程中，正是以阿加沃尔的研究成果作为实验依据。后来，他们又将矛头指向结肠癌和阿尔茨海默病等疾病。初期的细胞和动物实验结果表明，姜黄素可用于治疗一系列炎性疾病，包括胰腺炎、关节炎、肠炎、大肠炎、胃炎、过敏症以及发烧等，而且可能对糖尿病、自体免疫和心血管疾病也有一定的治疗作用。

 姜黄素的抗癌活性，以及它对其他疾病的疗效需要大型临床试验来证明，这些试验仍在进行当中。尽管如此，阿加沃尔已经成为了姜黄素的积极倡导者。在他与别人合编的一本教科书中，有一章甚至以《姜黄素：印度的植物黄金》作为标题。

 在全球癌症研究领域，M·D·安德森癌症中心颇具影响力，该中心已经开始推进姜黄素的应用，完全不把它看作是一种未经临床试验全面而严格检验的备选药物。在安德森癌症中心网站的“疑难解答”板块（FAQ），常常鼓励消费者去指定的批发公司那里购买姜黄素，阿加沃尔还为那家批发公司做形象代言。那家公司还专门发布新闻稿，宣称产品是安德森癌症中心的推荐药品。

 FAQ板块建议，癌症患者每天服用姜黄素的剂量应逐步提高到8克, 大约是印度人日常饮食中平均摄入量的40倍。相比之下, 其他大多数药物的摄入量都控制在毫克级（千分之一克）。安德森癌症中心网站甚至一度宣称：“服用姜黄素8周后, 患者的病情会有明显好转。”当被问到8克的剂量太多，是否会导致副作用时, 阿加沃尔回答说，在其他研究机构进行的小规模临床试验中, 病人服用姜黄素的剂量已经达到了12克。如果病人按照安德森癌症中心的推荐剂量用药，而出现任何不良反应的话，他早就得到通知了。 阿加沃尔每天坚持服用一片姜黄素, 在全面控制的大规模临床试验完成之前，他的这一举动打消了不少研究人员的疑虑。他说：“市面上有很多药物可供选择, 但我认为‘姜黄在口，别无他求’。”

姜黄素会引发癌症吗？

不论是安德森癌症中心的FAQ板块，还是其他研究机构发布的各种各样的新闻稿，都一边倒地赞叹姜黄素的神奇，不过，也出现了一小部分负面报道。这些报道指出，姜黄素有时也可能会提高癌细胞的存活率。2004年，以色利雷霍沃特市魏兹曼科学研究院分子遗传学系的优素福·沙乌尔（Yosef Shaul）在研究醌氧化还原酶1(NQO1)时，发现这种酶可以调控“明星”蛋白——p53蛋白的生成量。当细胞中p53蛋白的浓度增加时，就会诱导癌变或受损细胞停止分裂甚至“自杀”，从而对机体起到保护作用。

沙乌尔和同事已经发现，双香豆素类抗凝血剂会抑制醌氧化还原酶的活性，阻止p53蛋白发挥功能。那么在正常细胞和髓性白血病细胞中，添加姜黄素和白藜芦醇，p53的功能又会发生什么变化呢？实验结果令他们大吃一惊：姜黄素居然也会抑制醌氧化还原酶活性，阻止p53将变异细胞送上“断头台”。2005年，他们在《美国国家科学院院刊》发表了这项研究成果。其他研究人员也陆续得到了类似结果。对此，阿加沃尔不以为然，指出也有研究报告得出了相反的结论，认为姜黄素会激活p53蛋白的活性。

沙乌尔的研究结果能否真实反映姜黄素在人体内的作用过程呢？在细胞的培养基中，魏兹曼科学院的研究人员加入的姜黄素浓度大概为10μM～60μM(微摩尔，等于百万分之一摩尔)，这与安德森癌症中心的试管实验使用的浓度大致相当。沙乌尔指出，虽然姜黄素在胃肠道和肝脏中的浓度范围波动较大，但它很难从肠道直接进入人体血液循环，而且一旦进入人体，姜黄素就会被快速降解。因此，即使病人摄入的姜黄素多达8克，病人血浆中的姜黄素浓度可能也不会超过2μM。当然，如果研究人员能够找到提高血液中姜黄素浓度的办法，那么这种浓度也会继续上升。

安德森癌症中心的FAQ板块给人们留下不可磨灭的印象：每天就应该服用8克姜黄素。但是，如何解决血液中姜黄素含量过低的问题？如果姜黄素确实有疗效，那么应该如何提高人体对它的吸收度？这些都是科研人员面临的大难题。其实，在那些研究人员广为引用，暗示姜黄素有众多益处的动物试验中，动物的服用量通常不超过8克，而且血液中的姜黄素含量一般为纳摩级（十亿分之一摩尔）。沙乌尔对此也大惑不解：“我们也不清楚为什么在动物实验中，姜黄素的浓度如此低，就会有那么好的效果。”

对一种新药来说，服用剂量就意味着一切。包括阿司匹林在内的任何药剂，如果服用过量，就会变成致命的毒药。多数新药在进入临床试验之前，为了确定服用剂量，以达到最佳血浆浓度，常常以培养的细胞和老鼠为试验对象，进行一轮又一轮的临床前试验。但对于姜黄素，制药公司似乎都不想率先进行这些试验。他们对针对性更强的药物偏爱有加，比如能够专门阻断某个受体的药物，不仅有很好的疗效，而且还没什么副作用。因为从理论上讲，具有多种活性的药物，会提高不良反应的发生几率。另外，传统药物令人头疼的知识产权问题也是一个原因。

一个与姜黄有关的经典案例发生在1995年。当时，美国密西西比大学获得了一项专利：用姜黄来促进伤口愈合。这项专利遭到一个由印度政府资助的研究团体的强烈反对，印度科学与工业研究委员会也质疑这项专利不符合创新性标准。他们从1953年发表于印度某期刊的一篇报道，以及古梵文中找到了有关姜黄素促进伤口愈合的早期记录。鉴于此，美国专利商标局被迫撤消了这项专利。

后来，专利商标局为姜黄作为单离香料的特殊用途授予了专利。不过，来自印度的反对意见却意味着医药公司永远不可能独占“姜黄类”产品的专利，也就无法从法律上阻止其他竞争者利用姜黄研发同类药物。一些小公司仍然希望利用姜黄素的药用价值，它们尝试改变药物的化学成分来提高姜黄素的活性，或者合成新的药物，以期获得知识产权的保护。

美国圣迭戈的雄荷公司与北卡罗来纳大学查佩尔希尔分校合作，在姜黄中提取了一些化学物质，并以这些物质为基础，开发出了治疗痤疮的新药。他们计划在今年对这种新药展开I期临床试验。同样，位于北卡罗来纳州三角研究园的 Curry 制药公司也在筹备资金，打算将美国埃默里大学开发的姜黄素衍生物纳入临床试验。但是, 在这个以靶向药物（以某个具体蛋白或其他物质为作用目标的药物）为主流的时代，风险投资家担心新药存在副作用，对于是否投资开发作用于多个生理过程的新药顾虑重重。尽管阿加沃尔是Curry 制药公司的创始人之一，还拥有姜黄素的专利权，他也不愿意对姜黄素的安全性问题作出承诺。他说，化学家们要改善姜黄素的天然性状，难度实在不小，就算真的做到了，也可能会引发更多的副作用。

如果可以克服药物研发中的障碍，同时又能保证用药安全的话，姜黄将成为主流药品之外又一物美价廉的选择。基于啮齿类动物试验取得的良好结果，美国加利福尼亚大学洛杉矶分校的格雷格·科尔（Greg Cole）和退伍军人管理局正在组织一次临床试验，以测试姜黄素能否防止淀粉样蛋白的聚集, 从而减轻阿尔茨海默病患者的大脑负担。如果获得成功，他和合作者（他的妻子）打算设计一种配方，与烹饪油混合后食用（可以提高药效），就可以阻碍蛋白斑的积聚。在老龄化日益突出的世界，这不失为一种贫富皆宜的处方。