互动科普

器官移植教父

撰文  玛格丽特·霍洛韦（Marguerite Holloway）

翻译  贾明月

◎斯达泽倡导将免疫耐受作为移植手术新策略。

◎免疫抑制剂可以延长病人的生命，但也增加了患其他疾病的几率，比如感染、癌症、

    高血压等。

◎“他是一个牛仔，一个了不起的大人物。在开拓性的领域，我们需要这样的人。”

——尼古拉斯·L·提尔内，哈佛大学医学院。

两条狗蹦跳着跑进了办公室，托马斯·E·斯达泽(Thomas E.Starzl )也跟着走了进去。在宠物们开始打盹儿，助手将各种资料和信函呈递上来之后，斯达泽开始了一天的工作。

80岁的斯达泽是美国匹兹堡大学的移植外科专家。在匹兹堡大学，他拥有一个以自己名字命名的研究所。过去半个世纪，大量的研究成果在斯达泽的手下诞生，超凡的成就赋予了他浓厚的传奇色彩。他是第一个为病人移植肝脏的科学家，肾脏移植也因为他发明的新方法而变得切实可行。不仅如此，斯达泽还是首批尝试异种移植的科学家。上世纪60年代，他曾将狒狒的肾脏植入6位病人体内，但不幸的是，病人最终还是没能逃脱死亡的噩运。

最重要的是，他开发了不少药物，也发明了不少药物联合使用的方法，用于抑制免疫系统，避免器官排斥。几十年前，他就提倡广泛使用免疫抑制剂，也正是由于这些药物的使用，器官移植手术的数量年年见长。来自美国移植器官共享网络联盟（United Network for Organ Sharing）的数据显示，在2005年，美国共进行肾脏、肝脏、胰腺、心脏、肺脏以及肠移植手术28,107例。然而，尽管抑制剂“强迫”免疫系统接受了移植器官，延续了病人的生命，却弱化了免疫系统，削弱了病人的抵抗力，甚至会有致命的副作用，因为面对病毒或癌症的挑衅时，免疫系统将会不战而败。尽管如此，移植专家还是认为，免疫抑制剂必不可少：一旦停止服用，免疫系统就会立即复原，强烈排斥外来器官。

1992年，斯达泽注意到一些奇怪的现象，促使他重新思考了免疫抑制剂的使用方式。他回访了许多自己曾医治过的病人，包括在二三十年前就做过手术的病人，发现有些人很久以前就停止服用抑制剂，却没有出现任何不妥的现象。于是，斯达泽对这部分病人进行检查，希望找到一些普遍特征。结果，在这些病人的多个器官以及血液中，都检测到了器官捐赠者（即供体）的细胞。

这种现象叫做微嵌合（micro-chimerism），意思是一小部分外源细胞与母体细胞共存于一体。最常见的微嵌合现像发生在双胞胎之间和母子之间，因为在子宫中很容易进行细胞交换（共存的细胞通常相安无事，不过也有证据表明微嵌合可能引发自体免疫疾病）。

对于移植外科医生而言，微嵌合现象就成了器官移植能否成功的关键。实质上，斯达泽提出的假说认为，人体不能一下子接受移植器官，必须循序渐进，只有先将少量供体细胞视为“自己人”后，才有可能接受大型的器官移植手术。很早以前，医生们就在接受骨髓移植的患者身上发现了大量的供体细胞，但他们没有意识到这一现象的医学价值。斯达泽认为，至少在今天看来，病人体内的微嵌合证据，说明器官移植有望摆脱必须依赖药物的境地。

长期以来，斯达泽一直是免疫抑制剂的支持者，因而一些科学家认为，他的新思路是对自己的一种颠覆。但斯达泽坚持认为并不是这样。他以自己写于1963年的一篇文章为例，内容涉及病人对移植肾脏的耐受性。在那篇文章里面，他已经预见了现在这种思路，只是在那个年代，这一预见超出了当时的科学认识水平，没有人意识到它将改变移植医学。斯达泽说：“当年的预见就是今天这个新思路的基础，也是我一直追求的东西。”

 在匹兹堡，斯达泽的同事们已经把微嵌合融入到了移植手术中。在进行手术的前3周，他们就给病人服用强力免疫抑制剂，接着注入少量供体细胞。此后，病人会持续使用低剂量的抑制剂，直至手术开始。斯达泽解释说：“这既是在处理器官接受者（受体）的细胞，防止它们引起宿主抗移植物反应（host-versus-graft response），同时也是在处理供体细胞，因为某些细胞是有免疫活性的，这样的处理是为了不让它们排斥器官接受者。”手术后，医生会开出低于正常剂量的处方，逐步降低病人对药物的依赖性，直至停止服药。据斯达泽的同事，匹兹堡大学的罗恩·夏皮罗（Ron Shapiro）说，很多移植中心都在使用同样的手术方案，包括得克萨斯州加尔维斯敦市的一个中心和欧洲的某些中心。美国斯坦福大学、哈佛大学，还有很多世界其他地方的科学家们也在研究微嵌合和免疫耐受背后的生理学机制。

不过在器官移植领域，仍有不少人认为，将微嵌合现象视作免疫耐受的原因还没有充分的依据。哈佛大学医学院的弗里茨·H·巴赫（Fritz H.Bach）的话就很有代表性：“关于微嵌合的想法和数据从未得到证实，我觉得很多人都不会相信免疫耐受建立在微嵌合的基础上。”

美国明尼苏达大学的大卫· E·R·萨瑟兰德（David E.R. Suther-land）也持同样的观点：“斯达泽的假说尚不足为信，因为没有确切的证据。”萨瑟兰德认为，微嵌合是免疫耐受的结果而非原因。他说：“有些人就算不服用抑制剂也不会产生排斥反应，这很难理解，我们也不知道原因，可惜这个过程不能通过试验重复发生。”

即使争议四起，斯达泽仍然会坚持己见，这一点让他身上的传奇色彩更加浓厚，正如他的同事所说，他不会因为缺少证据而妥协。在上世纪60年代的异种移植实验中，斯达泽的这种性格体现得淋漓尽致，虽然那次试验失败了，还让他备受批评。到了上世纪80年代，他又开始公开支持一种叫做FK506的药物（他克莫司），而在某些动物试验中，他克莫司被证实为剧毒性物质。美国移植协会主席、《移植：从神话到现实》（Transplant: From Myth to Reality）一书的作者、哈佛大学医学院的尼古拉斯·L·提尔内（Nicholas L. Tilney）说：“尽管这种药物的毒性最初造成了不少问题，但汤姆没有放弃，不断尝试，最后终于证明自己是对的。”1994年，美国食品与药物管理局批准他克莫司上市销售。现在，在80%的肾脏移植和90%的肝脏及胰腺移植中，都会用到这种药物。

提尔内说：“斯达泽拓宽了这一领域的界线。这些年来，他提出了不少观点，其中很多被证明是正确的，也有不少是错的。他就是喜欢颠覆传统。”

不管微嵌合是不是免疫耐受的原因，毋庸置疑的是，斯达泽对器官移植领域的影响极其深远，而且这种影响还将继续下去。更让人惊讶的是，他还是一位雄辩家，在表达自己的观点时极具说服力。萨瑟兰德将他和陀思妥耶夫斯基相提并论：“他能将各种因素有机地结合起来，埋头做事，勇往直前，推动整个领域不断向前发展。”

夏皮罗也赞同这种说法。他说：“所有人都认为他是疯子，但当他转向下一个目标时，他以前说过的话、做过的事就成了金科玉律。大家都知道斯达泽非常聪明，不过他比你想象的还要棒。”