互动科普

试验药物：吃还是不吃？

撰文 贝丽尔·利夫·本德利（Beryl Lieff Benderly）

翻译 王寒明 王怀良

阿比盖尔·伯勒斯（Abigail Burroughs）去世了，年仅21岁。美国人，甚至全球人民的医疗方式，都可能因她的去世而改变。

伯勒斯身患癌症，现有药物都无法挽救她的生命。主治医生向她推荐了一些尚处于研究阶段的药物，认为它们有可能抑制癌细胞。但政府法规却掐灭了伯勒斯生的希望：法规明确规定，病人不能使用试验药物。最后，亲友们只能眼睁睁看着她生命的消逝。

伯勒斯去世后，“阿比盖尔联盟”随即成立。这个联盟希望借助法律手段，让病人获得使用试验药物的权利。联盟还向法院提起诉讼，状告政府法规侵犯了伯勒斯捍卫生命的权利。2007年8月，美国哥伦比亚地区法院驳回了诉讼请求，但联盟成员并不甘心，他们打算向美国最高法院上诉。

不管法院最终如何判决，这一案件都对医药卫生领域产生了深远影响。从艾滋病横行开始，治愈患者与新药审批法规的矛盾就不断加剧，“阿比盖尔事件”则成为一根导火索，使矛盾彻底激化。一方面，绝症患者渴望尽快使用试验药物，获得生机；另一方面，科学家坚守已建立数十年的“黄金准则”——一种新药问世之前，必须经过一系列临床试验的验证，但这个过程要花费近十年的时间。虽然双方都是以挽救病人生命为目的，但策略选择上却背道而驰。

管理药物销售和新药临床试验的美国食品及药品管理局（FDA），是阿比盖尔事件的另一个主角。任何新药，只有通过了安全性与有效性验证，FDA才会允许它上市销售。多年来，FDA的处境一直很尴尬：人们不断要求加快药物审批速度，可是一旦药品出现安全问题，人们又会指责FDA的审批过程不够谨慎。

对于“阿比盖尔事件”， FDA虽然没有公开表态，但有一点已经很明显：如果阿比盖尔联盟胜诉，药物使用权限肯定会扩大，那些安全性和有效性没有经过充分验证的药物将提前走出实验室。临床试验协会认为，已有45年历史的药物临床试验系统也许会因这一改变而瘫痪。临床试验的条件非常严格，如果病人没有参加试验，却能使用试验药物，将在无意中干扰临床试验，而决定药物安全与有效性的最可信方法也将形同虚设。

很多病人都相信，临床试验有助于疾病治疗，是一个恢复健康的绝佳机会，并“奋不顾身”地参与试验。但试验目的与病人的期望相去甚远。开展临床试验只是为了回答一个科学问题：试验药物到底安不安全，有没有疗效？而不是为病人治病。在临床试验开始之前，研究人员会告诉病人试验目的，还要向他们解释试验药物的有效统计结果不是完全可信，存在潜在风险等问题。然而对健康的渴望，让病人们顾不上这些。调查表明，大部分受试者都产生了生物伦理学家所说的“治疗错觉”，甚至很多医生都会误解病人对试验的期望。美国马里兰大学生物伦理学与生物化学家阿迪尔·沙穆（Adil Shamoo）说，参加临床试验就像“去拉斯韦加斯，每个人都认为他将在那里大捞一笔”，但大部分人都输得一塌糊涂。

新药上市之前

为了保证药物的安全性和有效性，所有新药在上市之前，都将经历一次又一次的试验验证。一种新药从研发到临床试验，再到上市销售，至少需要八九年时间。

保护病人免受药物危害是现代临床试验系统的基本要求。这个系统的雏形，可追溯到60年前。1938年，因服用含有二甘醇的抗感染药物磺胺制剂（Elixir Sulfanilamide），107人死于非命。这一事件催生了美国最初的药品法规，即《食品、药品与化妆品法案》。法案要求新药上市之前，必须经过安全性验证。1962年，又因为一次惨痛的教训，FDA对《食品、药品与化妆品法案》进行修正，增加了一条法规——新药上市之前还必须验证它的有效性。

反应停（thalidomide）可治疗失眠和妊娠呕吐、恶心等病症，曾在世界范围内广泛使用。但它一直未能进入美国市场，因为FDA在审查制药商提交的试验数据时，对反应停的安全性产生了怀疑，便拒绝了上市申请。FDA的怀疑很快就得到了印证：孕妇服用反应停会导致新生儿严重畸形，在1961年出生的胎儿中，竟有1万多名是畸形儿！这是一场席卷全球的灾难，只有美国因为FDA的正确判断而幸免于难。25年后，由于艾滋病的出现，FDA允许身患绝症而又无药可治的病人，在特定环境下冒险使用试验药物，因为这些病人随时可能死亡，使用试验药物利大于弊。不过，美国法律并不认可这种行为。

一种新药从研发到临床试验，再到上市销售，一般需要8～9年时间。但花了时间，付出了努力，并不代表就能成功。据FDA统计，只有很少一部分新药最终能通过审批。从美国药物研究制造协会提供的数据中，更能看出药物开发的艰难：5000种候选药物中，能进入临床试验的，可能只有5种，而在这5种当中，很可能只有1种最终能进入市场。临床试验中，检验药物的“黄金准则”是双盲对照试验。试验中，受试者必须同意随机分配，要么进入试验组（服用试验药物），要么是对照组（服用安慰剂或其他药物）。但受试者和临床医生都不能知道分组情况。

临床试验分三期。Ⅰ期试验通常需要20位～80位健康自愿者。在涉及高毒物质（如抗癌药物）的情况下，受试者通常是无药可治的病人。这一阶段的试验主要是了解药物的安全剂量、副作用、对机体代谢的影响以及作用机制等，偶尔也会得到证明药物有效性的证据。如果药物表现出极高的安全性（这时，安全性没有完全确定），就进入下一期临床试验。

Ⅱ期试验需要数百名患有相应疾病的患者，研究人员要找到药物有效性、风险度以及短期副作用等方面的证据。如果试验结果令人满意，Ⅲ期临床将再次增加受试者人数（一般需要数千名病人）。研究人员仍然会对比试验药物和对照药物，以便得到更多的有关有效性和安全性的数据。FDA将以这些数据为基础，判断是否批准该药上市。

逝去的生命

因为法规的限制，也因为某些制药公司的“吝啬”，不少重病患者得不到可以救命的试验药物，等待他们的，就只有死亡。

目前，美国的相关法规允许一些重病患者在别无他法，而又没有参与临床试验的情况下，使用已通过Ⅱ期临床试验的药物。但在伯勒斯活着的最后几个月里，她却没能享受到这样的待遇。医生认为，在伯勒斯的肿瘤内，存在着大量的表皮生长因子受体，如果使用爱必妥（西妥昔单抗）和易瑞沙（吉非替尼）阻断这些受体，也许就能治疗她的头颈部鳞状上皮细胞癌。但在当时，这两种药都没有通过审批，伯勒斯与生存的机会失之交臂。对此，她的父亲弗兰克·伯勒斯（Frank Burroughs）非常愤怒，伯勒斯去世不久，弗兰克就在2001年11月创建了阿比盖尔联盟。

在进行临床试验之前，申请者必须提交以前的试验数据，证明候选药物可能是安全有效的。在招募受试者时，必须挑选伯勒斯这样身患绝症而又无药可治的病人。参加临床试验，受试者就得到了使用试验药物的机会，但效果则取决于试验阶段和试验设计。试验申请者会为受试者提供免费药物，但他们没有义务向试验之外的其他病人提供任何药物。

斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）曾任FDA医学和科学事务部副主任（现为私人医生，并在美国企业家协会任职），他认为，阿比盖尔联盟即使打赢了官司，试验药物的使用仍会受到严格限制，而且“一些公司不愿意向没有参加临床试验的病人提供药物”。美国安进公司曾为一组帕金森病患者提供试验药物，后来因为种种原因停止了药物供应。虽然病人认为该药有效，愿意继续试验，还向法院提起诉讼，但最终未能说服安进公司继续供药。试验申请者可在任何时候终止试验。当药物副作用过重，可能产生无法预料的风险，或者药效太好时（由于对照组未服用试验药物，对他们而言不公平）， FDA也会终止试验。

医生向伯勒斯推荐的两种药物确实有一定疗效，但她没有得到参加易瑞沙临床试验的机会，而爱必妥的临床试验又只针对结肠癌。虽然相关法规已经允许病人使用通过Ⅱ期临床试验的药物，但开发易瑞沙和爱必妥的两家制药公司并没有为她破例，提供额外的试验药物。讽刺的是，这两种药物刚被证实为第三代表皮生长因子受体抑制剂，伯勒斯就去世了，而它们也很快就获得了上市批准。如今，爱必妥已被广泛用于治疗伯勒斯所患的癌症。阿比盖尔联盟的创始人之一，地质学教授史蒂文·沃克（Steven Walker）的妻子，也有类似的经历。2002年9月，沃克的妻子参加了爱必妥的临床试验。爱必妥的疗效让他惊叹不已：妻子竟然从卧床不起、濒临死亡的病人“变成”能滑雪、徒步旅行、每天散步的正常人。“但是，她的肝癌刚有点好转，制药公司就不再供药，2003年6月，我的妻子因无药可治而去世”。

该不该使用试验药物？

一些科学家认为对于重病患者，应该给他们选择的权利，由他们自己决定是否使用试验药物；另一些科学家却认为，让病人提前使用试验药物，可能破坏当前的试验系统，更可能给病人造成致命的伤害……

2007年2月，在食品与药物法律协会（the Food and Drug Law Institute，位于华盛顿的非营利性教育组织）出版的白皮书中，戈特利布指出，这场争论其实是两种观点的碰撞：是降低临床试验的标准，让病人提前使用试验药物，还是严格实施临床试验，得出有用数据，以作为未来用药的依据？

沙穆认为，如果不限制试验药物的使用，临床试验会更加繁琐，甚至失控。未经验证的化学药品有太多不确定因素，它可能比疾病本身更危险。而且，病人一旦能随意获取试验药物，就不再愿意参加对照试验（因为得不到试验药物），研究人员也就得不到有效的试验数据，新药开发进程将因此受阻。影响还不局限于此。FDA在陈述报告中指出，如果病人因为急于使用试验药物而向制药公司付费购买，会刺激这些公司的赚钱欲望，他们可能会跳过“费时费钱的临床试验”，直接销售“尚未批准的药物”。一些批评家认为，允许病人任意选择试验药物，还可能让某些新药过早“夭折”。如果重病患者用药不当，会引起非常严重的副作用，FDA就会终止这些药物的临床试验，那些真正需要这类药物的病人，就失去了康复机会。

沃克却有不同的看法。他认为，放开试验药物的使用权限，能让很多不能进行临床试验的病人获得用药机会，不会伤害到病人。因为根据阿比盖尔联盟的建议，任何想要使用试验药物的病人，首先就要申请参加临床试验。况且，没有人会选择有害或者无效的药物，医生也只会向病人推荐确实有效，或者至少是安全的药物。

佩里·科恩（Perry Cohen）是帕金森情报组织（Parkinson’s Pipeline Project，一个致力于加速医疗改革的病人组织）的创始人兼经理，他也认为病人能作出正确选择。“即使不会马上死去，重症病人也应该有权利权衡利弊，他可以先咨询医生，再作出是否使用试验药物的决定”。

然而，批评家极力反对上述观点。他们认为，在大规模临床试验之前，许多副作用是未知的。一旦有人拥有这种权利，势必会有更多的人提出同样的要求。

临床试验协会委员会主席柯林·贝格（Colin Begg）说：“允许病人选择未经批准的化学药物，并不意味着他们一下子就能得到适合自己的药物。”根据阿比盖尔联盟的建议，他起草了一份意见书，其中提到：“如果把整个药物开发领域看成一个‘药柜’，里面的药物其实大部分都是无效或有毒的，病人根本不知道使用哪种药物，因为医生并非药学专家，他们没有决定性证据指导病人用药。”

戈特利布认为，临床试验方案不必太死板，针对试验设计的改进方案将会缩短新药研发时间，精简对照组受试者的数量。他说：“我们有很多机会开发更好的试验工具，用于检测药物反应、改良试验方案。黄金准则即将失效，适应新模式的应急措施已经准备好了。”和沃克一样，科恩也主张加快试验药物的审批速度，然后在药物上市后，进行大范围监控。他说，现代信息技术、合理的实验设计以及贝叶斯统计学让这种方案变得可行。（不过，如果方案通过，FDA又可能面对新的指责：药物审批过快。镇痛药万络和抗糖尿病药曲格列酮就有审批过快的嫌疑，由于不安全，现在这两种药物均已退出市场。)

戈特利布解释说，贝叶斯统计学不需要“完美试验”，但要求“数据是真实、原始的……然后从非随机的数据集合中，发现各种可能性”。一个设计合理的试验是允许发生临时改变的（前提是要以试验数据为依据），即便试验正在进行。研究人员可以随时调整受试者人数，让更多的对药物有良好反应的患者参与试验。对于试验结果的预测，戈特利布、沃克和科恩都倾向于使用替代终点法（surrogate end points）。戈特利布说，这种方法能加速药物开发，使临床试验更有针对性，最后得到的结果也更可靠。FDA目前正在评审这些新技术。

“这些方法并非绝对可行，”贝格认为贝叶斯统计学适用范围相对较小，“这些方法不能迅速得出结果，反而会延长试验时间。根据替代指标也可能对试验结果作出错误预测。要判断哪种药物有用，哪种药物没用，必须在病人身上进行有效检验。”

临床试验协会在意见书中写道：“在药物研发的历史中，很多新药在最初的试验中都似乎很有疗效，病人、医生，尤其是研究人员充满了信心。但随着研究的深入，他们往往会发现，大多数药物都是无效的，甚至是有毒的。”仅癌症领域，就有很多失败的例子。在一次临床试验中，几千名乳腺癌患者接受了自体骨髓和干细胞移植后，又进行了高剂量化疗。整个试验花费巨大，患者们也痛苦不堪，然而所有努力并没有得到回报：试验方法的疗效不仅不如常规疗法，还让不少患者失去了生命。

可能的影响

因为阿比盖尔事件，保护胚胎干细胞的法规可能会被修改，“陈旧”的新药临床试验系统也可能得到进一步完善。

法院的决定不会涉及试验设计和利弊分析，只会与法律惯例和法律诠释有关。美国得克萨斯大学奥斯汀法学院的约翰·A·罗伯逊（John A. Robertson）说，如果阿比盖尔联盟胜诉，可能会推翻反对培育胚胎干细胞的法规，因为“根据阿比盖尔联盟的意见”，法院必须考虑“政府是否应该以病人的生命和自由为代价来保护胚胎”。

即使FDA仍将在新药审批过程中占据主导地位，一些改变还是会出现。FDA正在制订新的规则，简化试验过程。科恩表示，科学家必须意识到，临床试验系统已面临信任危机，原因之一就是坚持陈旧的“黄金准则”。无论“阿比盖尔事件”结果如何，FDA必须完善临床试验系统，使人们对药物重新树立信心。