互动科普

儿童该不该服成人药

撰文  保罗·雷伯恩（Paul Raeburn）

翻译  王雯雯

2004年2月7日，人们发现了特蕾西·约翰逊（Traci Johnson）的尸体。这位年仅19岁的女大学生，在一家制药公司的实验室上吊自杀了。与其他自杀案不同的是，约翰逊当时正在参加一种抗抑郁药物的临床试验——她服用了试验中的抗抑郁药物。这家公司就是美国礼来制药公司（Eli Lilly），在他们的初期临床试验中，除了约翰逊，另外4名受试者也出现了自杀倾向。美国食品及药品管理局（FDA）立即作出反应，向全美医生发出警告：抗抑郁药物可能增加儿童和青少年自杀的危险。

约翰逊的死让医生们意识到，治疗儿童抑郁症并不简单，他们产生了这样的疑问：难道治疗比疾病本身还要复杂？虽然从二十多年前开始，医生就用抗抑郁药物为儿童治病，但这个问题至今没有确切答案。

格雷厄姆·埃姆斯利（Graham Emslie）是美国得克萨斯大学达拉斯西南医学中心的精神病学家，也是最早使用抗抑郁药物为儿童治病的医生之一。在他的病人中，既有儿童，也有青少年，他们都曾患有严重的抑郁症，然而能利用的治疗方法只有一种——“谈话治疗”（talk therapy），这让埃姆斯利颇感无奈。

百忧解（prozac）等一大批抗抑郁药的出现，给了医生们另一种选择。这些药物在成年人中取得了很好的疗效，但对儿童大脑是否有影响，从未得到实验验证。面对无药可用的窘境，埃姆斯利们别无选择——给成年人服用的抗抑郁药便闯进了儿童的世界，医生们只能祈祷儿童服用这些药物会利大于弊。

一切都是不确定的，但这无法阻止抗抑郁药的“流行”：20世纪90年代，使用抗抑郁药物的儿童和青少年人数呈几何级数增长，安全隐患就此埋下。美国马里兰大学的科学家朱莉·M·齐托（Julie M. Zito）研究了儿童使用抗抑郁药物的情况后，他发现，全美18岁以下的儿童中，大约有1,500万在接受抗抑郁药物的治疗（数据来自美国保险业及公共医疗补助部门）。

自杀只是服用抗抑郁药的潜在危险之一。多个实验结果显示，百忧解类药物可能干扰儿童大脑的正常发育模式。虽然这项研究并未得到决定性证据，但用抗抑郁药治疗儿童抑郁症，很可能是饮鸩止渴。服药后，孩子的症状在短期内可能会得到缓解，但长大后会变得急躁、焦虑，并出现心理障碍。

改变大脑成形？

儿童和青少年到底该不该服用成年人的抗抑郁药？很多科学家的答案是肯定的。但也有少数科学家提出异议，加拿大麦吉尔大学精神病学系的临床神经学教授阿米尔·拉兹（Amir Raz）就是其中一位。他说:“大脑在幼年时期呈指数成长，服用抗抑郁药可能影响或者改变大脑的成形，特别是在应对某些特定因素的时候，比如压力过大、情绪不稳。”

服用百忧解、西酞普兰（celexa），帕罗西汀（paxil）, 佐洛夫（zoloft）等抗抑郁药，会影响儿童大脑中一种化学物质——5-羟色胺（serotonin）的浓度，而这种物质对神经信号的传导非常重要。实际上，上述药物都是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，缩写为SSRI），它们能抑制5-羟色胺在突触间隙（synaptic cleft，神经元之间的间隔）的再摄取过程，提高5-羟色胺的浓度。

拉兹认为，干扰儿童大脑中的5-羟色胺不是件好事。5-羟色胺不仅是一种化学信使，也是大脑发育初期的一种生长因子。它会促进神经突触（synapse）的形成，让儿童长大后获得应对各种烦恼的能力。人体其他部位也有5-羟色胺，而且功能各不相同。在发育的关键阶段，服用影响5-羟色胺浓度的药物，可能会对大脑功能产生难以预料的影响。

不久前，传统观点还认为，大脑在儿童期会迅速发育，大约12岁时成形，开始正常运作。不管发育结果是好是坏，你一生都只能依靠这个已发育成形的大脑。

美国国家心理健康研究所（National Institute of Mental Health）的精神病学家杰伊·吉德（Jay Giedd）说：“大学教材至今还在用这一观点教育学生。”吉德是颠覆此观点的先驱之一。他和一些科学家发现，10多岁的青少年大脑仍在发育，并不断变化和重塑，这一过程至少会持续到20多岁，甚至更晚。

利用最新大脑扫描技术，吉德证实，由神经元组成的大脑灰质在青春期开始之前，就经历了一次爆炸式的细胞复制。在青少年时期，大脑“丢弃”自己不需要的神经元，“修剪”掉一部分多余的灰质。有些神经连接被强化，有些则被削弱。学钢琴的学生听觉能力可能得到加强，而在数学系学生的大脑中，这一部分就会被削弱，负责抽象数学思维的神经连接却得到了加强。这就是神经学上的“用进废退”学说（use-it-or-lose-it）。

百忧解阴影

拉兹的观点得到了另一位科学家的支持。美国哥伦比亚大学萨克勒发育心理学研究所的精神病学教授杰伊·A·金格里奇（Jay A. Gingrich）培育了一种转基因小鼠，它们一出生就不具备5-羟色胺的再摄取能力。金格里奇想在这种小鼠身上找到抑郁症和5-羟色胺及去甲肾上腺素（norepinephrine，另一种传递神经信号的物质）之间的联系。他说：“我们的想法其实很简单，这些小鼠表现出的症状，就像长期服用百忧解一样，按照传统观点，既然它们从小就服用抗抑郁药物，应该完全没有抑郁或者焦虑的表现。”

但结果恰恰与预期相反。由于无法通过聊天了解小鼠的情绪，金格里奇对小鼠进行了压力测试（无法应对压力也是抑郁症的症状之一）。他在鼠笼的一侧施加较低的电压后，为了躲避电击，正常小鼠会迅速逃到笼子的另一侧，但转基因小鼠却无法做到这一点。“它们呆立不动，停留在会受到电击的那一侧，或者非常缓慢地走开。”这些小鼠虽然从一出生就等于在服用百忧解，却患上了疑似焦虑心理障碍的病症。

金格里奇承认，与人类相比，小鼠对压力测试的反应“离抑郁症还有一段距离”。很难想象一只患了抑郁症的小鼠是什么样子——早上起不了“床”，总是愁云惨雾，甚至对奶酪也提不起兴趣，脑子里总有自我毁灭的黑暗思想。但是，小鼠的大脑跟人脑非常相似，也有一些与5-羟色胺相关的基因，大脑成形的过程也很相似。

金格里奇认为，小鼠焦虑也可能因为基因被人为改变，而不是百忧解的影响。慎重起见，他重复了试验，让正常老鼠从小服用百忧解，在它们成年后，再测试它们的压力反应。2004年，他发表了两项试验结果。“它们的确有心理问题，”金格里奇说，“因为它们大脑成形的方式被改变了，而改变的原因是服用了百忧解。”

虽然百忧解是否会影响人类的心理健康，还需要另外的实验来证实，但动物试验已经起到了该起的作用：寻找可能的安全隐患。金格里奇的工作让人们不得不正视儿童使用抗抑郁药物的安全性问题。

金格里奇不是唯一提出这类问题的人。2005年2月，加拿大不列颠哥伦比亚大学的儿科医生蒂姆·奥伯兰德（Tim Oberlander）报告说,孕妇服用SSRI会使婴儿对痛觉不敏感。虽然这一发现与金格里奇的实验是否有联系还未得到证实，但它同样提出了SSRI是否会影响大脑发育的疑问。

2003年1月，FDA发表报告说，服用百忧解19周的儿童，平均比对照组儿童身高矮1厘米，体重轻1千克。“我们不知道这种作用是暂时性的，还是会随着时间的推移而更加显著，”FDA精神类药品评估负责人托马斯·劳伦（Thomas Laughren）在《科学》杂志上指出，“这是儿童用药的症结之一：我们不知道长期风险是什么。”

诊断是关键

即使面对这样的证据，很多精神病学家仍然相信，抗抑郁药物对儿童和青少年利大于弊。和埃姆斯利一样，美国最权威的儿童精神病学家之一，纽约大学精神病学教授哈罗德·克普勒维茨（Harold Koplewicz）在过去十年中积极地向儿童和青少年开出SSRI类药物。他说：“我可能是临床上第一个向儿童开这些药品的人。”若干年来，精神病学家大都认为他们应该先尝试谈话疗法，然后再给儿童开药。但现在不一样了。

克普勒维茨亲眼见证了不服用药物对青少年的影响。“当他们患了一段时间的忧郁症之后，有60％的可能性会患上另一种心理障碍。等他们患上了两种忧郁症时，就有90％的可能性再患上第三种。这样下去，治疗难度越来越大。任何一个合格的临床医生都会告诉你，不服药的风险（比服用SSRI的可能风险）要大得多。”

克普勒维茨的观点也得到了相应证据的支持。为了研究抗抑郁药物在青少年患者身上是如何起作用的，美国韦恩州立大学儿童及青少年精神病学首席科学家戴维·罗森堡（David Rosenberg）使用大脑扫描仪，监测抑郁症儿童和青少年的大脑。罗森堡说：“我们发现大脑的确发生了惊人的改变”，但并非拉兹和金格里奇所说的改变。他着重研究谷氨酸盐（glutamate），因为“谷氨酸盐有点像大脑中的照明开关，如果５－羟色胺是房间里的灯，谷氨酸盐就是控制它的开关。”

罗森堡发现，大脑某个区域中谷氨酸盐浓度的降低跟抑郁症有些联系。抗抑郁药物的作用效果十分明显：服用药物后，谷氨酸盐浓度恢复到了正常水平，抑郁症症状也消失了。他说：“如果处方得当，抗抑郁药物的益处比害处多得多。”

大脑扫描结果还表明，抑郁症患者不服药，大脑也会受影响。罗森堡发现，不加抑制的抑郁症会“侵蚀”大脑的重要区域。对成人来说，患病时间越久，大脑杏仁核（amygdala）、海马体（hippocampus）和侧叶区域的灰质就越少。这些区域都与思考和学习有关。初步结果显示，这些影响很可能也会发生在儿童和青少年身上。

罗森堡的措辞非常谨慎，他强调只有抗抑郁药物的处方开得适当，益处才会大于害处。“如果诊断不准确，抗抑郁药物可能非常危险。当你并非真正的抑郁症患者，却服用抗抑郁药物，最好的结果是它不会起任何作用，而最坏的结果是它会造成很多伤害”。

这正是许多儿童遇到的问题——他们都被误诊了。克普勒维茨认为，青少年抑郁症是难以诊断的，因为它看上去像是青春期的类固醇激素在起作用。如果成年人得了抑郁症，多半会感觉自己有点不对劲，希望进行治疗。但要让儿童和青少年主动去看心理医生，几乎不可能。父母必须连哄带骗，才能把孩子带进心理医生的诊断室。这只是麻烦的一部分。正如克普勒维茨认为的那样，心理医生，甚至是儿童问题专家，都不太善于诊断抑郁症；家庭医生和儿科医生则更糟——恰恰是他们开出了大量抗抑郁药物，他们的诊断往往是通过尝试不同疗法查看疗效而得到的。医生们试着开一种药给病人，如果不奏效就换一种，直到找到合适的药物为止。

克普勒维茨和埃姆斯利的许多病人，都是首批服用抗抑郁药物的儿童——他们是科学家研究抗抑郁药物对儿童长期影响的最佳研究对象。如果这些很小就开始服用SSRI的儿童能顺利成长，没有重大心理问题，所有担忧都会自动消失。从15年前开始，埃姆斯利就在追踪调查最初服用抗抑郁药物的病人。这些病人并没有经过严格的体检，但粗略的检查表明，他们并无大碍。他说：“如果说有什么发现的话，那就是没有证据能说明这类药物会影响发育。”

埃姆斯利的调查研究尚未完成，最终结论如何，还不得而知。实际上，最让科学家头痛的是另一个问题：如果抑郁症儿童没有服用百忧解，是否也会受到影响？对于这一疑问，科学家很难找到答案，因为涉及一个道德问题：不让患有抑郁症的儿童服药，或者让没有病的儿童用药，都是不道德的。

一则鼓舞人心的新闻出现在2007年4月。美国匹兹堡大学的研究小组分析了大量研究数据后，得出了肯定的结论：儿童和青少年抑郁症患者服用抗抑郁药的好处远超过害处。研究小组呼吁FDA重新考虑抗抑郁药的使用问题。

解决这些问题或许需要数年的时间。与此同时，埃姆斯利和其他人将会继续向儿童开SSRI类药物——因为他们担心，不开药后果会更严重。对抑郁症儿童来说，无法接受药物治疗是一场灾难，不仅会影响他们的人生，而且还会殃及他们的父母、兄弟、姐妹、老师和朋友。他们的童年变成了黑暗的思想斗争和心理挣扎。在要求继续使用抗抑郁药物方面，心理医师不是孤立无援的，很多病人及病人的父母都在寻求药物帮助。“看上去，”埃姆斯利说，“抑郁症的危害，即使以最大限度来考虑，也比药物治疗的危害大得多。” 克普勒维茨同意这个说法：“就目前来说，百忧解类药物是最有效的。”