互动科普

25年前，当神经科学家乔治·科布（George Koob）建议开发疫苗来治疗成瘾时，他的同事认为这是在浪费时间。人类演化出免疫系统是为了预防感染，而不是预防非法药物产生的快感。主流观点认为治疗成瘾需要数月甚至数年的精神治疗来帮助成瘾者改变他们的思维模式，这是一个艰难的过程，并且效果难以持续。但是，当时在斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）工作的科布一直在思考，在成瘾者有意戒毒的时候，是否可以让医生给他们注射疫苗，来帮助他们摆脱毒品所致的欣快感。

他的思路很简单。针对感染性疾病的疫苗通过激发机体产生抗体发挥作用，抗体会附着到入侵的病原体上，从而阻止病原体诱发疾病。科布现在是美国酒精滥用和酒精中毒研究所（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism）的负责人，他相信可以诱导机体产生针对成瘾药物的抗体。这种抗体能够在生化水平阻断这些药物导致的快感，从而消除使用药物的动机。但与传统疫苗不同的是，这个方法的目的在于治疗药物滥用，而非预防。

在科布提出这个构想的20多年后，科学家研发有效对抗成瘾药物的疫苗的努力终于取得了进展：一种针对可卡因的疫苗已经在早期的人体试验中取得成功，还有一种针对海洛因的疫苗正在准备进行临床试验，另外一种有潜力治疗甲基苯丙胺成瘾的疫苗也已经在啮齿类动物身上取得了成功。

然而对这种治疗方法的批评声此起彼伏。目前，还没有任何一种治疗成瘾的疫苗在大规模人体试验中取得成功，而且第一个接受此类测试的成瘾疫苗（针对尼古丁成瘾）效果并不理想。由于环境因素是顽固成瘾的重要因素，因此很多专家认为，单一的生物化学手段是不能攻克这个难题的。但是，对于一种虽有可行的治疗方法，却仍顽固存在的疾病，疫苗可以成为重要的补充治疗手段。“药物滥用者通常说他们极度渴望戒毒，成瘾疫苗是帮助他们实现这一心愿的新工具”，威尔康奈尔医学院的医生罗恩·克里斯特尔（Ron Crystal）说，他同样也在为实现这个构想而努力奋斗。

苦难之源

根据美国药品滥用及精神健康服务管理局（Substance Abuse and Mental Health Services Administration）的最新数据显示，大约1/12的美国人存在非法药物成瘾。据美国国家药物滥用研究院（The National Institute on Drug Abuse）估计，酒精、烟草和非法药物滥用每年造成的经济损失总共超过6 000亿美元。

成瘾依然难以治疗。成瘾者首先要到戒毒诊所进行脱毒治疗，在此期间成瘾者停止使用药物，从而把药物从身体中清除。患者在戒毒诊所接受日夜不断的支持治疗，以成功对抗戒毒过程伴发的严重身体和精神症状。在脱毒之后，有些人继续在康复社区中进行恢复治疗，这个过程可能持续数周或数月；其他人仅仅是参加每周一次的门诊心理治疗，包括单独治疗或小组治疗。他们通常必须依靠意志力使自己远离毒品。这种自助式治疗成瘾的局限性在于接受治疗者存在极高的复吸率，对于可卡因、海洛因和甲基苯丙胺来说，复吸率通常是40%~60%。

大多数用来治疗成瘾的心理疗法都可以帮助成瘾者减少和抵抗对毒品的渴求，从而帮助他们戒除这一恶习。具体的方法是避免他们接触诱发因素——与毒品相关的人或地点，以及建立支持网络。此外，医生可能会给海洛因或其他阿片类药物成瘾者使用美沙酮和丁丙诺啡等药物，以减轻戒断症状和渴求，并压抑欣快感。但是这些治疗药物并不能完全消除渴求，并且滥用者可能无法坚持每天服用。对抗尼古丁成瘾的药物仅部分有效，并且不存在针对可卡因、甲基苯丙胺或酒精依赖的治疗药物。

因此，对许多成瘾者来说，实现戒毒并远离毒品似乎是不可能的梦想。“有时候成瘾者向我诉说，他们已经尝试了所有方法，但都没有效果。他们迷上了成瘾药物，这让他们的人生陷入苦难，他们想要戒毒，但就是做不到。”科布说道。

为大鼠戒毒

科布想要干预服药后的生物化学过程，来帮助人们克服这种无助的挫败感。滥用者注射、吸入或食用毒品时，毒品会通过血液传输并穿过血脑屏障。血脑屏障是一层排列着毛细血管的细胞屏障，能够保护脑免受血流中许多有毒物质和其他分子的影响。一旦进入脑中，毒品分子（或毒品代谢产物）就会与特定靶点结合，启动一系列产生欣快感的化学事件。美沙酮能治疗海洛因戒断反应和渴求，并阻断这种快感——就是因为美沙酮能够更缓慢且温和地作用于阿片受体。科布想要在药物通过血脑屏障之前就更快地施加干预，因此他决定推进成瘾疫苗的研究。

像预防感染性疾病的疫苗一样，成瘾疫苗也通过调动免疫系统来对抗外源性物质。疫苗会训练人体免疫系统，使其产生专门针对“侵入者”的抗体。当抗体与“入侵者”在血液中相遇时，抗体会迅速杀死病原体或使毒品失去作用。由于抗体通过与毒品分子结合而发挥作用，因此戒毒抗体还有一个额外的优势：它们与毒品分子结合后，会产生一个较大的复合物，这样就不能透过血脑屏障。

对于科学家来说，疫苗的目标是诱导免疫系统对原本不会激发免疫反应的物质作出免疫应答。科布和斯克利普斯研究所的药物化学家金·让达（Kim Janda）决定将毒品分子，例如可卡因，与一种能够激发免疫应答的病毒蛋白质相结合。这种办法会让免疫系统对这种复合物产生免疫应答，制造出可与复合物多个部分相结合的抗体。当可卡因分子单独进入人体时，这些抗体中的大多数都将与之结合。因此，这种疫苗会促使一组免疫细胞构建起对抗可卡因的军火库。

科布、让达及其同事在大鼠吸入可卡因后，立即将疫苗注射到大鼠体内。通常，当啮齿类动物第一次体验到精神兴奋剂（例如可卡因）的欣快感时，会变得过度活跃和焦躁不安，不想进食，在很长一段时间内保持清醒状态。但与之相反，这些大鼠大量摄入可卡因后，仍能入睡。这说明，大鼠已经对可卡因产生免疫力了。“这篇论文引发了强烈反响，也证明我们可以让人对毒品产生免疫。”科布在回忆该团队于1995年发表的论文时说。

贝勒医学院的神经科学家托马斯·科斯滕（Thomas Kosten）以及其他几个实验室的研究者，也开发了能在动物体内产生保护效应的可卡因疫苗。科斯滕和同事放弃先前的病毒蛋白，改为将可卡因连接到一种由霍乱菌分泌的外毒素上，制成了新的疫苗。2002年，研究者将这种新疫苗应用于24名曾经吸食可卡因的自愿者中，测试疫苗的安全性并检验新疫苗能否在受试者体内产生抗体（真正需要接受疫苗治疗的成瘾者的情况，和这些受试者是类似的）。令人遗憾的是，尽管新疫苗是安全的，但有25%~30%的受试者体内并未出现较高水平的抗体。

强化注射

2009年，科斯滕的研究团队公布了一项规模更大的后续研究的结果，他们将109名药物滥用者分为两组，分别注射疫苗或生理盐水，并在随后的12周内给予受试者4次强化注射，以期在更多受试者的体内产生足量的抗体。此后，研究者在24周内，每周3次检测药物滥用者的尿样中可卡因和其他药物的浓度，并检测血浆中可卡因抗体的浓度。结果显示，研究者仅在38%的疫苗接种者体内检测到较高水平的抗体，不过几乎所有疫苗接种者体内都有一些抗体，而且疫苗接种组中尿样测试呈可卡因阳性的人的比例，比生理盐水注射组低22%。此外，那些能够产生大量抗体的疫苗接种者更有可能把可卡因用量减少一半。

然而，在接种科斯滕团队研制的疫苗后，仍有相当一部分可卡因成瘾者体内并未产生足量的抗体。由于并未起到压抑用药渴望的效果，所以这部分疫苗接种者很可能放弃后续的强化注射治疗。因此，科布和同事继续研发基于病毒的疫苗，并制成了连接着一种新型病毒蛋白的复合物。克里斯特尔、科布和让达的研究团队于2013年发表了他们的研究成果，他们将这种精心加工后的复合物注射到4只已经药物成瘾的雌性恒河猴（Macaca mulatta）体内，并给第5只猴子注射生理盐水。

他们发现，疫苗使恒河猴产生了极高水平的可卡因抗体。研究者再次给猴子注射可卡因后，通过正电子断层扫描技术监测其脑部，发现仅有少量可卡因与猴子大脑内的多巴胺受体结合。更令人兴奋的是，动物并没有出现过度兴奋的行为迹象，例如坐立不安或失眠。随后，科布和让达立刻着手开展人体注射的前期安全性试验。

科布和让达研发海洛因疫苗的相关工作也接近尾声。由于海洛因在体内会迅速代谢为吗啡和6-单乙酰吗啡，这两种代谢产物会共同作用于阿片受体，因此海洛因的疫苗研发工作更为棘手。事实上，有效的海洛因疫苗需要同时诱导机体产生针对海洛因以及其代谢产物的抗体。基于上述考虑，科布和让达将三种疫苗混合在一起，这三种疫苗分别把病毒蛋白连接到海洛因和它的两种主要代谢物上。

2013年，科布和让达的研究团队在海洛因成瘾的大鼠身上测试了他们研制的复合型疫苗。当成瘾大鼠清醒时，多数时间都在寻找或服用海洛因——通过反复按压实验箱中的给药杆获得静脉注射。研究者将成瘾大鼠从给药环境中移出，并把大鼠分为两组，其中一组接受3次疫苗注射；疫苗接种后30天，将大鼠再次放回给药环境，观察疫苗效果。他们发现，虽然大鼠仍会按压给药杆寻求给药后的欣快感，但在开始几分钟后便停止压杆，研究者推断，可能是因为再次压杆不能获得任何欣快感。与之相反，当未注射疫苗的对照组大鼠再次放入给药环境后，会继续不间断的压杆来获取海洛因。

新的疫苗是否对人体有效，目前还是未知数。然而，人类成瘾者寻求快感的意愿可能比大鼠更强烈。“假设疫苗抑制了成瘾者的欣快体验，成瘾者可能不会放弃吸毒，而是寻求更高剂量的药物，导致严重的过量吸食，”昆士兰大学生物伦理学家沃恩·霍尔（Waune Hall）教授指出，“拥有重度觅药渴求的成瘾者注射疫苗后，他们的第一反应不是放弃吸毒，而是选择吸食疫苗所不能拮抗的其他毒品。”

另一半成瘾者

即使疫苗不会产生这类反弹效应，许多成瘾领域的研究专家也认为，仅仅专注于生化过程的方法在现实生活中的作用是很有限的。斯坦福大学人类学与成瘾研究专家安杰拉·加西亚（Angela Garcia）认为，成瘾问题至少有一半取决于个体心理与周围环境之间复杂的相互影响。“疫苗也许可以帮助那些生物化学角度的成瘾者，我也很欢迎这种方法，”加西亚说，“但另一半人该如何解救呢？”

加西亚指出，在一些家庭中会出现连续几代人吸毒的现象。一些人对吸毒习以为常，在他们眼里吸毒就跟吃饭喝水一样普通。这些人在接受脱毒治疗后，大多数人会回到他们初次接触毒品的环境中，周围都是吸毒者和让他们回忆起吸毒经历的器具，这会重新唤起他们的心理渴求。疫苗并不能削弱这类导致吸毒者复吸的环境诱因。

Nabi Biopharmaceuticals公司生产的尼古丁疫苗NicVAX的故事让人警醒。在2009年至2011年开展的大规模临床试验中，疫苗（结合了细菌抗原的尼古丁）产生的戒烟效果并没有优于安慰剂组。但科布和其他研究者相信细节决定成败，他们认为把其他病原体的蛋白和成瘾药物分子（尼古丁、海洛因、可卡因都包括在内）结合起来可能会产生良好的效果。

科布承认，疫苗只是成瘾难题解决方案的一部分，“不管怎样，疫苗都不可能完全根治成瘾，但是能够在一定程度上起到屏障作用”。科布和让达坚信，只要疫苗能够帮助哪怕只是一小部分成瘾者脱毒，那么他们的努力就是值得的。

本文译者 陈琛是北京大学中国药物依赖性研究所博士。孙成玉是北京大学中国药物依赖性研究所博士研究生。

本文审校 陆林是北京大学第六医院（北京大学精神卫生研究所）院长，北京大学中国药物依赖性研究所所长，主要研究方向是抑郁症和药物依赖的神经生物学和临床治疗学。