互动科普

妮科尔·伯韦尔（Nicole Burwell）在2010年夏末遭遇了痒的折磨，当时她和未婚夫从拉斯维加斯旅游归来，小腿内侧出现了一些小疹子。她描述说：“当时我腿上有块地方特别特别痒，但又不像是被蚊子叮过造成的——没凸起来，也没有出现肿包，但就是止不住的痒。”于是，伯韦尔（当时40岁）到药店买了抗组胺药（antihistamine）Benadryl，然后在整整4个小时的归程上一路睡回了在克莱蒙特（Claremont）的家。尽管药物让她昏睡了过去，但醒来后还是痒。一周后，疹子的范围扩大了，痒感也更加剧烈，伯韦尔只能去看医生。她说：“去看医生时，疹子已经扩散得两腿都是了。”接下来的3年中，伯韦尔一直与难缠的红疹搏斗，疹子在她身上不断转移，有时在手臂，有时在腿上，有时在手掌、身体或背部。疹子固然很不美观，但最让伯韦尔痛苦的还是它带来的痒感。

伯韦尔说：“我的精神完全被它吞噬了。我无法安静地坐着，无法集中精力。我快被折磨疯了。”痒症甚至改变了她的生活规律。每天完成了厨房设计师的工作后，伯韦尔都会回到家中打开空调，换衣服后吃两片Benadryl，然后用波旁酒、健怡七喜调制一杯鸡尾酒。“我会回家大哭，因为实在是太痒了。”睡前，伯韦尔要在手上敷上冰袋，才能稍微减轻痒感，否则无法入眠。

像伯韦尔这样饱受痒症折磨的人还有很多。据估计，1/5的成年人在一生中都至少会经历一次持续6周以上的痒症。慢性痒症的病因有很多：像湿疹、银屑病等皮肤病，肾衰竭，由疱疹或糖尿病导致的神经损伤，寄生在皮肤内的螨虫，对药物的过敏反应，甚至怀孕，等等。痒症会给生活带来诸多不便，甚至会逼得人自杀——至少伯韦尔有过这念头。但是大部分医生却总是轻视这个问题，认为这仅仅是不舒服而已。美国麻省总医院的皮肤病医生和痒症研究专家伊桑·勒纳（Ethan Lerner）说：“假如你没得过这种痒症，你很难感同身受，会觉得这没什么大不了。我们最近才开始认识到，对很多人来说，痒症真的是很严重的问题。”

美国天普大学（Temple University）的一位研究员吉尔·约西波维奇（Gil Yosipovitch）介绍说，痒也是有不同种类的。急性瘙痒对我们保持安全非常重要——它能像哨兵一样提醒我们远离昆虫或是有毒植物，我们会通过挠痒来驱离这些危险（参见“皮肤之下”）。但是直到近年来，研究人员才刚刚开始明白，是什么机制使得皮肤产生了如此烦人的感受。伯韦尔遭受的长期痒症则是个更大的谜团。不过最近，科学家在理解这种病症方面取得了突破，在治疗长期和短期痒症的道路上迈出了一大步。科学家在皮肤内的神经末梢上发现了新的、会对致痒原（pruritogens，泛指引起瘙痒的物质）响应的分子受体——这些受体负责检测致痒原的存在。试验还发现，神经系统中的一部分是专门处理痒感的，从皮肤表层到大脑中枢，都存在与痒相关的神经系统。

痒感不只一种

最为人熟知的痒感是身体被蚊虫叮咬后的感觉。蚊子饱餐之后会留下一些化学物质和蛋白，而我们的免疫系统会将它们识别为外来物质，并在被叮咬处启动一系列反应。皮肤部位的免疫细胞会释放一种叫做细胞因子（cytokines）的小分子，促进免疫反应。这时，皮肤会感受到一点轻微的刺激，虽然还不算是真正的痒，但足以让人想去挠一下了。挠的行为会破坏表皮的外保护层，导致免疫活动急剧增加，释放出大量组胺（histamine）——一种重要的致痒物,以及其他致痒原。皮肤内神经末梢上的组胺受体会被激活，从而触发人们熟知的痒感。情况真的只是如此吗？还是说有可能，组胺对痒感的“贡献”，并不像研究人员长期以来认为的那么重要？

直到10年前，研究人员都一直以为组胺受体是唯一的痒感受体，因此现在治疗痒症的主要方法依然是使用抗组胺药，并辅以减缓炎症的类固醇药物。但是研究人员一直怀疑，除了组胺以外，还有别的化学物质会触发痒感，因为抗组胺药对很多病人并无效果。勒纳说：“抗组胺药对很多过敏反应有止痒效果，但对大多数慢性痒症却束手无策。医生往往会增加剂量，但最后往往也只是使病人昏昏欲睡，暂时忘记痒症。” 伯韦尔的经历正是如此：每个医生都不断给她开类固醇药，使得她的体重激增了20磅（约9千克），医生还开了一堆抗组胺药，却丝毫不能减轻她的痒症。伯韦尔说：“只有Benadryl还算有点用，但也只是因为它能使我入睡。”为了找到新的痒感受体，科学家努力搜寻那些能产生痒感但和组胺无关的未知物质。

首先被科学家找到的是豆毛素，这是一种豆科攀缘植物（刺毛藜豆）内所含的化学物质，人们恶作剧时使用的“瘙痒粉”（itching powders，接触后会导致皮肤出现炎症和瘙痒）中就有这类物质。勒纳说：“皮肤接触组胺时，产生的是一种纯粹的痒感。但当你询问湿疹病人的感受时，他们往往会将这种感觉描述为刺痛和烧灼感。这和豆毛素引发的感觉一致。”上世纪50年代，已故的痒研究先驱沃尔特·谢利（Walter Shelley）猜测，豆毛素的致痒原因是一种蛋白剪切酶，他将该酶命名为黧豆蛋白酶（mucunain）。2008年，勒纳证实了谢利的猜想，他发现黧豆蛋白酶可以激活一种存在于皮肤和神经细胞中的受体——蛋白酶激活受体2（PAR2）。包含黧豆蛋白酶在内的一些蛋白酶可以剪掉PAR2的一小部分，激活后者。这个发现让研究人员认识到，蛋白酶和它们产生的肽碎片是在PAR2和其他受体处触发痒感的重要因素。蛋白酶分布广泛，在昆虫的唾液、细菌的分泌物中均有存在，这就解释了为什么蚊虫叮咬或是细菌感染会致痒了。

第二条线索来自于一种叫做氯喹的药物。这种药物可以抵御疟疾。但具有讽刺意味的是，氯喹虽然可以治疗疾病，却有引起瘙痒的副作用。抗组胺药并不能缓解氯喹导致的痒症，因此很多受疟疾威胁的非洲人会拒绝使用氯喹。不过这一点却使得氯喹成为了研究痒症的好工具。2001年，当时还在美国加州理工学院戴维·安德森（David Anderson）实验室工作的董欣中，发现了一族可被未知化学物质激活的孤儿受体（orphan receptor）——Mrgpr（mas-related G-protein coupled receptor，mas相关G蛋白偶联受体）。一些Mrgpr只存在于感官神经元中，这说明它们的功能是检测外界刺激，可是它们检测的是什么刺激却不为人所知。

董欣中对带有Mrgpr的细胞施以氯喹，以检测Mrgpr是否是一种新的痒感受体。2009年，已在约翰斯·霍普金斯大学任教的董欣中和安德森一起培育了一种转基因鼠。和普通老鼠相比，这种小鼠体内缺少Mrgpr中的一种——MrgprA3。董欣中介绍说：“给普通老鼠使用氯喹后，它们会表现出明显的挠痒行为，但缺少MrgprA3的转基因鼠则不会。也就是说，缺少了MrgprA3这种G蛋白偶联受体的老鼠感觉不到痒。这是一个重大突破。”研究人员还发现，Mrgpr家族的另外两种蛋白也对致痒原有响应。

多亏了豆毛素和氯喹这两种奇怪的化学物质，科学家终于在20世纪下半叶确认组胺与痒感有关后，又发现了新的痒感机制。美国加利福尼亚大学伯克利分校的黛安娜·鲍蒂斯塔（Diana Bautista）评论说：“这里的重点不是要找到氯喹或是豆毛素的受体，而是弄清楚，在慢性痒症中，哪些物质触发了与组胺无关的痒感。”现在，科学家希望鉴别出这些物质。勒纳说：“皮肤中可能有少量分子会激活Mrgpr，如果可以找到它们，就能研制出有效的药物或治疗手段。”

痒感与痛感

科学家理解痒感机制的另一个思路是，研究神经回路如何对痒做出反应，这无可避免地引出了另一个问题——痛感的成因是什么？早在上世纪60年代初，科学家就已经意识到，用于检测潜在危险刺激的痛感神经元种类丰富，而且和其他感官神经元有着明显区别。有的痛感神经元负责检测热，有的负责检测冷，有的负责检测物理压迫。那么痒呢？痛感神经元会兼顾痒感的检测吗？还是有专门的痒感神经元？如果有专门的痒感神经元，是只有一种吗？

鲍蒂斯塔介绍说，痒和痛有着紧密的联系。当伤口愈合时，疼痛渐渐消失，但在受伤处却会产生瘙痒，一些止疼药也会有类似的效果。同时，挠痒产生的痛感会让痒感消散。这两种感觉的紧密联系让一些科学家把它们归为一件事。鲍蒂斯塔说：“有一种说法是，轻微的刺激——如穿着令人发痒的羊毛衫——同样也会激活那些负责痛感的神经。”即弱刺激产生痒，强刺激产生痛。

可是，不管给人用多少组胺、豆毛素或是氯喹都不会让人感觉到痛。相反，产生痛觉的刺激也只会产生不同程度的痛，而不会产生痒。同时，痛感神经元位于皮肤下方深处，可是痒只会发生在皮肤表面。近年来，“痒和痛是同一感觉，只是程度不同”的观点已经慢慢被抛弃，大多数科学家都认为，痒感是由专门负责痒的神经和受体处理的。不仅如此，科学家还认为应该有好几种不同的痒感神经元，各自负责不同的痒刺激。勒纳说：“豆毛素的发现给我们提出的真正问题是，就像痛有不同种类一样，痒是不是也不止一种？答案是肯定的。”

2003年，德国和瑞士科学家对痒感由专门的神经负责处理这一观点提出了质疑。他们发现，人体内对组胺响应的神经元，也会对致痛的热和辣椒素有响应。这说明被认为专门负责痒感的神经元上存在辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid type 1，简称TRPV1）——痛觉神经元的标志。假如痒感神经元上有感知痛觉的TRPV1，那它怎么会是专门负责痒感的呢？

美国加利福尼亚大学旧金山分校的痛觉研究专家艾伦·巴斯鲍姆（Allan Basbaum）发现，尽管科学家通常认为TRPV1负责检测痛感，但这个受体在组胺导致的痒感中也扮演着不可缺少的角色，也就是说TRP通道不仅负责检测痛感。组胺受体似乎会和TRPV1一起，让神经元发放一个神经冲动（动作电位）。但是，其他非组胺痒感刺激物的存在，让问题变得更复杂，因为这些物质触发痒感时并不依赖TRPV1。

之前都在研究TRP受体的鲍蒂斯塔开始寻找传递非组胺痒信号的物质。巴斯鲍姆发现的TRPV1在组胺导致的痒感中的作用，给了鲍蒂斯塔一些启发——或许有其他TRP受体在非组胺导致的痒感中起作用。于是，鲍蒂斯塔开始研究另一个痛感受体——TRPA1，这个受体会对引起炎症的化学物质和芥子油产生反应。而且鲍蒂斯塔发现这个受体对于由氯喹产生的痒感必不可少。2009年，当鲍蒂斯塔在一个会议上报告完这个结果后，还不到一个小时就接到了董欣中的电话，他们俩立即决定合作。董欣中和鲍蒂斯塔在研究中发现，TRPA1和MrgprA3协同工作，使神经元对氯喹产生响应。鲍蒂斯塔说： “这个发现进一步支持了不同神经元负责不同痒感的假说，同时为治疗痒症打开了一扇新的大门。TRPA1是一个很好的靶标，因为它和各种炎症都相关，也和痒症相关。假如研究人员可以找到抑制TRPA1的方法，那将会是非常有用的治疗手段。”

由此可见，很多研究都表明痛感受体也会参与痒感的检测。但是问题依然存在，是否有专门负责痒感的神经元？还是说痛感神经元会以某种方式同时处理这两种感觉？董欣中在2013年回答了这个问题。他的团队培育了一种转基因鼠，这种小鼠体内没有了携带痒感受体MrgprA3的神经元，结果表明，这类神经元有可能专门负责痒感的检测。因为没有这类神经元的转基因鼠再也感受不到痒，但是依然可以感到痛。

当然，董欣中仍需证明这类神经元只负责感知痒，不负责感知痛。通过精巧的基因技术，他的团队开发了另一种转基因鼠，其体内只有上述携带痒感受体MrgprA3的神经元上才存在TRPV1。然后他们用辣椒素激活这些小鼠的TRPV1。这一般会引发痛感，可是在这种转基因鼠身上只引发了痒，而不是痛。这就证明，确实有一些神经元只负责感受痒，而且它们会用到和痛觉神经中相同的受体。这是为什么呢？“人体在处理两种感觉时，可能用到了相同的分子部件。”董欣中这样回答。

上述突破均来自对皮肤中的感官神经元的研究。事实上，最新研究显示，皮肤细胞自己也会释放致痒原，从而激活痒神经元，引起痒感。研究人员最近发现，处理痒感的复杂神经网络还会延伸至脊髓，并在脊髓中发现了只与痒感有关的神经元及信号分子。研究人员还开始利用大脑成像技术，研究神经元活动是如何产生痒感这种独特又烦人的感觉的。

至于伯韦尔，她在看了10位医生之后，终于在2013年末摆脱了痒症折磨。最后解决问题的医生是美国纽约大学的知名皮肤病专家，专门收治那些遭受奇怪痒症折磨的病人。医生在伯韦尔背部做了详尽的过敏分析测试，最后发现她对洗护用品中的一种防腐剂过敏。伯韦尔说：“基本上我用的所有东西里都含有这种成分。”当她把这些物品换掉，并使用医生开的清单上的物品后，红疹和瘙痒都消失了。

伯韦尔的经历表明，医学专家对痒症的理解曾经走了多么长的弯路——明明只要简单做下测试就能找到解决之道，却让患者忍受了3年的痛苦。这也凸显了找到痒症深层次原因是多么重要。痒感看起来很简单，但要揭示它复杂的分子机制，科学家还有很多谜团需要破解。