互动科普

突破口是单细胞生物的蛋白质

神经元兴奋的基础是钠离子通道打开，使得钠离子流入细胞内。所以，如果能够找到人工移动钠离子的方法，按理说就能够自由操控神经元的“开关”。

契机在于2002年乔治·纳格尔（Georg Nagel）博士（现任德国维尔茨堡大学教授）的发现：在衣藻（一种单细胞绿藻）的细胞膜上，有一种名为光敏感通道（Channelrhodopsin，ChR）的类似钠离子通道的蛋白质。纳格尔博士等发现，只要用蓝光照射ChR，就能“打开”它并使钠离子通过它流入细胞内。

如果能在神经元的细胞膜上嵌入ChR，并用蓝光照射，不就可以人为地使神经元兴奋了吗？一位抱有这种想法的科学家，创造出了光遗传学，他就是美国斯坦福大学教授卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）博士。

对于当时的构想，戴瑟罗斯博士解释说：“那时我想，大脑里没有任何光敏物质，即便用光照射，也不会有任何物质或细胞对其产生反应。因此，如果设法让目标神经元对光产生反应，那么我们就可以用光来操作神经元。”

在知道ChR能够被蓝光“打开”后的第3年，戴瑟罗斯博士于2005年成功地在从小鼠脑中取出的海马体的细胞膜上生成了ChR，并确认在蓝光照射后能够使钠离子流入细胞。

现今的光遗传学，主要使用如下方法。首先，从衣藻的基因组中取出能够生成ChR的那一段DNA（脱氧核糖核酸）并导入到小鼠等动物中。之后，穿过该动物的头骨，在脑中埋入光纤。这样，在点亮蓝色发光二极管后，蓝光通过光纤照射到目标神经元并使其兴奋。需要说明的是，当目标神经元很接近脑的表面时，也可以不将光纤埋入脑中，只是从外部照射就可以。

现在，除了ChR以外，也发现了其他能对光产生反应进而使离子通过的光敏离子通道蛋白，这使得我们可以用黄光和绿光来“关闭”神经元。这样，用蓝光使神经元兴奋，用黄光或绿光来抑制兴奋，我们就能使神经元在开关之间自由切换。

对目标神经元进行瞬间精准操作

实际上，在光遗传学诞生之前，也并非完全没有对神经元进行操控的手段，比如可以通过电刺激或给药来实现。不过与之相比，光遗传学有如下两大优点。

首先，可以精确地针对目标神经元来进行操作。田中博士说：“如果使用电刺激，周围的神经元都会兴奋，很难只对目标神经元生效。”而光遗传学可以只对生成ChR的细胞生效，使实验能够得到更准确的结果。针对前面“这个神经元与这一行为有关系吗”的问题，戴瑟罗斯博士解释说：“只要对神经元进行一开一关的操作，结果便一目了然。”只令特定细胞生成ChR的方法已经被开发出来。

第二个优点就是光遗传学能够实现千分之一秒级别的操作。在神经元内部，正负电荷的交换不过千分之几秒，在使用光遗传学技术时，从光照到神经元兴奋不过千分之一秒，从照射停止到ChR关闭大约用时千分之十秒。对目标进行瞬间的操作是得到精确实验结果的必要条件，而光遗传学正是满足这一条件的最合适的工具。

判明与药物依赖和运动障碍相关的神经网络

光遗传学面世以后，脑和神经的功能研究有了飞跃性的进步。不仅仅是基础研究，在医疗方面，光遗传学也是研究疾病机制十分有用的工具。

戴瑟罗斯博士所给出的一个例子是对可卡因的药物依赖。可卡因会作用于名为奖赏系统的神经网络，从而使人过度兴奋。“如果能让某个神经元停止兴奋，是不是就能够减轻可卡因依赖者对可卡因的渴求呢？我抱着这种想法对可卡因依赖的小鼠进行实验，设法将目标神经元的兴奋抑制住，结果证实了我的想法。”戴瑟罗斯博士说。

另外，对使身体不能自由活动的帕金森病的研究，也能够用到光遗传学。帕金森病是会导致与运动功能相关的神经网络发生异常的疾病。已有实验证明，将患有帕金森病的小鼠的相关神经元用光遗传学技术进行一定操作后，能够使症状得以缓解。

在探索本文开篇所说的抑郁症等精神疾病的病因以及寻觅相关治疗方法上，光遗传学也做出了极大的贡献。戴瑟罗斯博士告诉我们：“对于精神疾病，至今仍有很多人认为是情绪问题，而与生物学、物理学等无关。但实际上，它是与神经系统相关的生物学问题，这是通过光遗传学研究脑内与精神疾病相关的神经元后得出的结论。”

不过，在以猴子等灵长类动物为对象的实验中，我们还无法通过操作神经元来改变它们的行为。这是因为相比小鼠等生物，灵长类动物有着更为复杂的神经网络，仅对一部分的神经元进行操作是无法控制其行为的。

如果用电刺激来使神经元兴奋，就可能影响目标神经元以外的细胞，这一副作用很难完全消除。但使用光遗传学技术可以只让目标神经元兴奋，从而得到高精度的实验结果。让一部分神经元带有ChR的方法需要利用到只有目标类型的神经元中才有的物质，通过某种手段使得只有该物质存在时，细胞才能合成ChR。

解开病症奥秘，开发治疗药物

光遗传学主要用于对脑和神经网络的研究，但是，如果将目光放大到特定离子在细胞内外的运移现象，那这一技术就可以广泛应用于所有细胞，而不再仅仅局限于神经系统。

举个例子，在光敏蛋白中，有一种能够将氢离子排出细胞外。氢离子是能够决定酸碱性（pH）的物质。假如想要研究细胞功能随酸碱性的变化，显然光遗传学就有用武之地。

从光遗传学诞生起到现在，已经超过10年了，戴瑟罗斯博士说：“使用光遗传学技术，科学家们得以在很多领域开展进一步的深入研究，比如奖赏、恐惧、焦虑、抑郁症和药物滥用相关行为、反社会行为、帕金森病、运动障碍和进食障碍等，例子不胜枚举。”可以说，光遗传学的应用极为广泛。

当然，我们并不能将其他生物的基因导入到人体中，使之生成ChR之类的光敏离子通道蛋白，这在技术和伦理上都有很大的障碍。不过，我们却可以通过对培养的细胞和其他动物来开展实验，以解开病因的奥秘，进而开发治疗药物。从这点来看，光遗传学这一新锐方法已然成为科学研究中不可或缺的重要工具。

（本文发表于《科学世界》2016年2期）