互动科普

鼠疫是一种罕见疾病。现在全世界每年大约有2000例鼠疫，绝大多数发生在非洲。在英国，过去的三十多年里没有人因鼠疫死亡，其他大多数欧洲国家也类似。一个人在欧洲感染上鼠疫的概率比被雷电击中的概率还要低得多。

然而，情况并非一直如此。例如1347年暴发过一场鼠疫，始于土耳其，并传遍欧洲和北非。4年后，已经导致大约7500万～2亿人的死亡，大约占到当时欧洲总人口的30%～60%。在欧洲，差不多每2个人中就有1个死亡！在几百年的时间里，整个欧洲每10～30年就会再次暴发鼠疫。在那段时期，生活在欧洲的每个人几乎都会经历自己的亲人死于鼠疫的痛苦。现在英国一些比较古老的墓地里，还有一些墓碑上面刻有骷髅头和交叉骨头的图案，表示这座坟墓的居住者死于鼠疫，因此尸体不能被掘出。

鼠疫是通过老鼠身上携带的跳蚤传播的。老鼠一直存在，跳蚤也一直存在，那为什么这种大规模的鼠疫暴发会有若干年的间隔？挪威奥斯陆大学的尼尔斯·斯坦瑟斯（Nils Stenseth）及同事们2015年3月在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇文章，认为温暖潮湿的春季和炎热的夏季可能有利于老鼠数量的激增，并增强它们所携带的跳蚤的生存能力，从而更容易传播鼠疫。但是，鼠疫的发生与欧洲的气候毫无关系。可令人惊讶的是，它居然与中国的气候有关！欧洲境内每一次大规模鼠疫暴发之前几年，中国都会经历一段气候温和的时期。论文作者推测，温和的气候促进了中国境内啮齿类种群的繁殖，尤其是能够传播鼠疫的沙鼠，经历若干个成功的繁殖季后种群大增，从而能够向西扩散至欧洲。

如今中国仍然存在气候温暖的时期，仍然可能刺激啮齿类种群的增加,从而将鼠疫传向欧洲。然而，在过去的七十多年里并没有鼠疫暴发。究其原因，是因为1928年9月28日发生了一件里程碑式的事情。这一天，在英国伦敦大学工作的一位苏格兰医生结束休假回到他的实验室。他是一位细菌学专家，曾经在第一次世界大战期间担任过军医。在战场上他就注意到，因为伤口二次感染而死去的士兵远远多过直接被敌军杀死的。战争结束后，这位医生决定尝试寻找治疗细菌感染的方法。然而，他其实不是一个特别干净利落的人。休假之前，他把一整架子的葡萄球菌培养皿放在了实验台上，打算度假回来再清理。那天早上，他开始清理的时候注意到，有一些培养皿里长出了真菌，而真菌周围的细菌全部死掉了。其实，这并不是人们第一次观察到真菌和细菌之间互相排斥的反应。然而这件事之所以不同寻常，是因为这位带着疑问的医生进行了进一步的观察。他最后确定了这具体是哪一种真菌，并花了整整12年的时间研究到底是这种真菌产生的什么物质对细菌具有如此致命的杀伤力。我想你们都已经知道这个故事了。这种真菌属于青霉属，而这位医生就是亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）。青霉素的发现在2000年被誉为上一个千年中人类最伟大的十大成就之一，与计算机和互联网的发明并列。

因为他的发现，弗莱明与另外两位来自牛津的科学家分享了1945年的诺贝尔生理学或医学奖。另外两位获奖者，钱恩（Chain）和弗洛里（Flory），在1940年分离出了纯化的青霉素并将它转化为市场上出售的药物。到了1950年，青霉素已经可以大规模生产，它彻底改变了我们的世界。之前一直主宰着死亡率的细菌感染可以被有效治疗，那些人类的主要杀手如鼠疫、白喉、猩红热和脓毒症等也成为了过去。接下来的10年里，与青霉素类似或具有更好疗效的抗生素（如链霉素）相继问世。但再后来，新的发现就变得越来越少，主要原因是在实验室培养可能提供新的药物来源的细菌非常困难，而人工合成的抗生素难以大量生产。那时候，新药的缺乏并不是个问题，因为人们好像已经打赢了与细菌感染疾病的这场战斗。但确实存在着一个问题。弗莱明很早就注意到用青霉素处理不同的细菌菌落时，它们所表现出的易感性各不相同：有些菌落会迅速死掉，有些则需要很长时间——它们对药物是有“抵抗力”的。这也是为什么我们服用抗生素类药物时一定要持续用药到完成整个疗程，直到所有的细菌都被消灭。否则，我们就是在对体内的细菌进行一次筛选实验，把对药物抵抗力最强的那些细菌都保留了下来。幸运的是，我们有足够多样的抗生素，如果一种病原菌对某一种抗生素产生了抗药性，我们总能换一种抗生素来打败它。

通常，我们都认为进化需要数百万年，对于像我们自己这样一代需要20～30年的脊椎动物来说的确如此。但是，细菌每一代的时间是用分钟来衡量的，它们进化的速度非常快。过去的10年里就涌现出了一些对多种抗生素都具有抗药性的细菌菌株，比如多重抗药金黄色葡萄球菌（MRSA）和万古霉素敏感性减低金黄色葡萄球菌（VISA）。抗药菌株相继出现，而过去50年里只有少量的新型抗生素（如达托霉素和雷奈佐利，细菌也已经开始对它们产生抗药性）面市，这已经成为我们人类所面临的最大威胁之一。忘掉恐怖主义，忘掉气候变化吧，相比之下它们完全微不足道。因为如果不能解决抗药细菌的问题，我们将倒退到大多数人在30岁之前就会被感染性疾病夺去生命的时代！这并不是某个假想中的遥远未来。多重抗药性的菌株已经存在，并且已经给医院带来了严重问题。

因此，过去6个月里有两项重要科学进展可谓真正的杰出成果，它们有可能帮我们延迟甚至彻底避免掉这场即将到来的灾难，这就是“无法抵抗的药物”的研发。当然这不是说人们无法抵抗吃药的诱惑，而是指对细菌来说无法产生抗药性。在甚至小得多的科学进展都被称为重要突破的时代，这两项研究确实是出类拔萃。

第一项就是基姆·刘易斯（Kim Lewis）等2015年1月发表在《自然》（Nature）上的一篇文章，作者包括来自美国波士顿和德国的多所大学的研究者。这篇文章介绍了一种叫做泰斯巴汀（teixiobactin）的新型抗生素的发现。泰斯巴汀通过破坏细菌细胞壁内的脂类发生作用，这既是它的主要优点也是它的弱点。优点在于，人们认为细菌之所以会产生抗药性主要就是因为现有的抗生素大多是破坏蛋白质的。蛋白质是基本的DNA-RNA-蛋白质转录翻译表达机制的产物，细菌能够不断进化从而耐受抗生素。因此，对细菌而言，进化出新的蛋白质以躲避抗生素的攻击相对容易。相比之下，脂类比较不容易被改变，因此，细菌要进化出抗药性就要难得多。万古霉素也是一种攻击细胞表面脂类的抗生素，人们使用了30年后才开始出现有抗药性的菌株。在对泰斯巴汀的测试中，研究人员没有观察到任何细菌抗药性的证据。这一发现让人们充满希望，如果泰斯巴汀真正被开发为上市药物，它将能在很长的一段时间内为我们提供保护。然而，因为作用于脂类，泰斯巴汀只能杀死革兰氏阳性菌，因为后者没有保护性的外膜。产生泰斯巴汀的细菌就是一种革兰氏阴性菌，因此它才不至于将自己也杀死。泰斯巴汀能杀死前文提到的多重抗药金黄色葡萄球菌、万古霉素敏感性减低金黄色葡萄球菌以及许多其他具有抗药性的细菌，这也是目前最急迫的问题。

《自然》上的这篇文章之所以如此让人关注，除了泰斯巴汀的发现本身，还与促成这项发现的方法有关。研发新型抗生素的一个主要障碍是，大多数能够产生杀灭有害细菌的物质的细菌，基本上都无法在实验室条件下培养出来。事实上，已知的细菌中大约有99%都不能通过传统的方法培养。为解决这一难题，刘易斯等设计了一种非常巧妙的方法。就像大多精妙绝伦的事情一样，你一旦知道它是什么，就会觉得它是如此简单和显而易见。他们分析认为，大多数细菌无法培养是因为我们无法提供含有其必需营养成分和相关生长因子的理想条件。因此，他们发明了一种盘子，能够把土壤中的细菌植入，然后再埋回土壤中，这样土壤里天然的营养物质以及生长因子就能渗入进来，促进盘子里细菌的生长。这一方法相当地成功，对土壤细菌培养的成功率高达50%，而标准营养基培养土壤细菌的成功率只有1%。这一方法如此简单，以至于人们感慨为什么没有早一点想到。尽管媒体报道说这一方法是在《自然》发表的那篇文章里发明的，但实际上文章作者们早在5年前就已经发表了这一方法和实验装置。

图：iChip

我对于这个技术唯一感到失望的是，研究人员把这个巧妙的装置叫做“iChip”。初次读到这个词的时候，我的心沉了一下。如今似乎任何与天才有关的事情都必须在前面加个“i”，以效仿乔布斯和苹果公司的iMac，iPhone，iPad等。这无形中冲淡了发明本身的创新性和光彩。甚至对于为什么iChip大体还能算是一个合适的名字——因为它其实是Isolation Chip（分离芯片）的缩写——也没有任何精彩的解释。除了乔布斯/苹果之外，我见过的唯一一个真正精彩地使用“i”前缀的人，是在乔布斯去世后不久，我在北京街头看见一个家伙穿了一件自制的T恤衫，上面画着一块墓碑，写着简单的墓志铭：“Steve Jobs. iDead”！不管iChip的名字起得怎么样，这一方法有望使我们将来能发现更多的新型抗生素。

那么，泰斯巴汀到底能不能成为研究人员所声称的不会产生抗药性的药物？这还说不准。首先，迄今为止所有的实验结果均来自小鼠，而通常由于毒性问题，在小鼠身上有效的药物只有不到10%能最终上市。另外，近来被认为也不会产生抗药性的一些药物，例如同样从土壤细菌中分离出来的达托霉素（daptomycin），临床应用不到3年就产生了具抗药性的菌株。利奈唑胺（linezolid）上市一年就出现了抗药性菌株。

媒体对于第二个进展的报道不多，但实际上这一进展可能更为重要，这就是一种全新类型的抗生素的硏发，它是基于模仿我们自己的身体抵御入侵细菌的机制。这些药物被称作“防御素类似物”，因为它们作用于细胞壁的脂类，同样也不容易激发抗药性。Cellceutix公司研发的Brilacidin就是其中一种，目前已进入三期临床试验阶段。与泰斯巴汀不同的是，Brilacidin对革兰氏阳性和阴性细菌均有杀伤力。而且，处于三期临床试验阶段也意味着它离真正成为上市的药物更近。

看起来，救兵很可能会及时赶到。但愿如此。

（本文发表于《科学世界》2015年第6期）