互动科普

被誉为“终极干细胞”的iPS细胞的登场，令人意外地推动了“不使用干细胞”的研究再次活跃起来。

山中博士团队所开发的细胞初始化方法的关键，就是把那些在分化的细胞中活动比较活跃的、被称为“转录因子”的基因，人为地使其在分化后的细胞内活跃起来。DNA中含有的基因种类超过2万种，哪些基因会被读取并发挥作用，影响着人类细胞的性质和状态，而这基本上是已经决定好的。转录因子，就相当于决定其他基因活动方式的“指挥部”。山中博士的团队挑选出大概100种在ES细胞中活动活跃的基因，并最终筛选出4种转录因子，通过它们的活动，诱导皮肤细胞成为与ES细胞相似的状态。

实际上，少数的基因决定了细胞的种类，这种观点自很久之前就一直存在。1987年发表的一篇论文显示，如果向白鼠的皮肤细胞中加入一种转录因子的基因的话，该细胞就会转化为骨骼肌细胞。据说，1990年之后，寻找决定细胞种类的“关键基因”的研究，曾经进行得如火如荼。

之后，这项研究逐渐降温，但是山中博士的成功使之又活跃起来。石井博士说：“从20世纪60年代开始，人们就考虑过几种初始化细胞的方法，或将某种细胞转化成另一种细胞的方法。山中博士团队的成果的意义，就在于它表明了使用转录因子的方法是最有效的。”此外，日本九州大学的铃木淳史教授回忆说，“当听到山中博士的研究时我就想，按照同样的思路，分化后的细胞之间应该也可以直接转换”。

在特定情况下，直接转换也可用于治疗

山中博士团队的成果发表以来，“向某种细胞内注入少量转录因子的基因，该细胞便可以直接转换成另一种细胞（俗称‘直接复制’）”的各种研究报告，也相继发表了。

比如研究人员发现，向白鼠的皮肤细胞中放入3种基因的话，它就会转换为心肌细胞，放入另外3种基因则会转换为神经细胞。2011年6月，铃木博士的团队向白鼠的皮肤细胞中注入两种基因，将其成功地转换为了肝细胞。

通过直接转换培育的肝细胞

直接转换白鼠的皮肤成纤维细胞培育的肝细胞（上皮细胞的一种）群。使可以发出荧光的分子与各个细胞内的蛋白质结合，然后用荧光显微镜拍摄。绿色部分表示的就是肝细胞内的蛋白质。此外，红色表示的是上皮细胞内的蛋白质，蓝色表示的是细胞核。

虽然大多数情况下，不用病毒就不能直接转换，但是也不断有动物实验表明，通过直接转换培育的细胞也可以用于治疗。甚至在医疗应用上，直接转换所拥有的一些优点，还是iPS细胞所没有的。

首先，培育出目标细胞所需的总时间很短。在使用iPS细胞时，从患者的皮肤等细胞培育出iPS细胞就至少需要一个月的时间，将该iPS细胞进一步培育成目标细胞或组织就更花时间了。对于脊髓损伤或急性肝炎这种分秒必争的情况来说，这是来不及的。如果有“iPS细胞银行”来事前储备用于培育治疗用的细胞或组织的iPS细胞的话，倒是可以缩短培育时间，但现在还不能实现。

此外，直接转换培育出的细胞的“纯度”较高，这对于移植来说是很有优势的。由于iPS细胞几乎可以培育出任何一种细胞，所以在让它转换为目标细胞的过程中，也会产生一些不需要的细胞。如果移植了这样的细胞或者没有转换为目标细胞的iPS细胞的话，最坏的情况就是可能有癌化的风险。而直接转换的话，几乎不会产生不需要的细胞。

但在另一方面，直接转换难以确保得到所需的细胞数量，因为这样培育出来的神经细胞或心肌细胞并不会增殖。据说，要想得到满足治疗要求数量的细胞，需要若干平方厘米的皮肤才够。

相比之下，iPS细胞的增殖能力强，想得到大量目标细胞时，它的优势就比较大。此外，在人类或白鼠的内脏器官中，肝脏是惟一可以再生的，它比较特殊，所以通过直接转换培育的肝细胞也可以再生。但是据说，要将人体的细胞成功地直接转换为肝细胞还需要时间。

“对于一些疑难症的患者，直接转换可以缩短治疗时间，这一点对于iPS细胞来说确实有优势。我想，还是需要根据时间和具体情况来选择使用哪种方法。”铃木博士说。

iPS细胞不仅开辟了通向新医学的大道，也推动了细胞直接转换的基础科学研究。在下一期中，我们将走向使用iPS细胞制药及临床研究的最前沿。此外，还将介绍在保存稀有物种等方面，正在逐渐拓展的iPS的其他非医疗应用。     

（本文发表于《科学世界》2013年第1期）