互动科普

千丝万缕的关系

那么，Smad蛋白如何促进骨形成？Smurf1又是通过什么方法来降解Smad蛋白的呢？在回答这两个问题之前，先来介绍一项曾经引起轰动的科学研究。

在生物体内，存在着两类蛋白质降解过程，一种是不需要能量的，比如发生在消化道中的降解，这一过程只需要蛋白质降解酶参与；另一种则需要能量，它是一种高效率、指向性很强的降解过程。前一种方法更像是一个自然的过程，而后一种方法则可以提供定时、定点、定向的“拆除”。

20世纪80年代，以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿弗拉姆·赫尔什科和美国科学家欧文·罗斯通过研究发现了一种被称为泛素的多肽，在后一种蛋白质降解过程中扮演着重要角色。这种多肽由76个氨基酸组成，它最初是从牛的胰脏中分离出来的。泛素就像手持标签的质检员一样，被它标记的蛋白质，就像待宰的羔羊，无一逃脱地被运送到细胞内的“屠宰场”（蛋白酶体），在那里被降解。这３位科学家发现，一般哺乳动物体内都含有３类酶，它们各有分工：泛素激活酶（E1）负责激活泛素分子，被激活的泛素分子被运送到泛素结合酶（E2）上，泛素连接酶（E3）具有很强的特异性，像是个指挥员，具有辨认指定蛋白质的功能。在E3的引导下，E2携带着泛素分子接近蛋白质，并把泛素分子“捆绑”在指定蛋白质上。当被“捆绑”的泛素分子达到一定数量后，指定蛋白质就被运送蛋白酶体。筒状蛋白酶体根据“标签”识别蛋白质，并利用三磷酸腺苷提供的能量将其降解为7〜9个氨基酸。可以说，在这个过程中，E3是一个“灵魂式人物”，起着指认蛋白的关键作用。正是凭借着在上述研究领域中的卓越成就，3位科学家获得了2004年诺贝尔化学奖。

现在，回到开始的问题：Smurf1对Smad蛋白的降解，实际上就是个泛素化的过程，和上面的故事如出一辙。目前，世界上已经被发现的E3有好几百个，而Smurf1是第一个被发现可以降解Smad蛋白的E3，其发现引起了科学家的广泛关注，《自然》、《科学》、《细胞》等顶级杂志对此均有相关报道。

那接下来的问题是，Smad蛋白是如何指导骨形成的呢？

在生物体内，Smads家族与骨形态发生蛋白（BMP）家族密切相关，是BMP家族被公认的信号转导蛋白。BMP是促进骨形成和诱导成骨细胞分化最重要的细胞外信号分子之一，在骨细胞的形成、发育、增殖和分化等方面发挥着至关重要的作用。作为配体，细胞核外的BMP首先激活Ⅱ型受体（丝氨酸/苏氨酸激酶），从细胞外将信号传递到细胞内。然后，Ⅱ型受体激活Ⅰ型受体，并导致Ⅰ型受体磷酸化，接着Ⅰ型受体将信号传递给细胞内的Smad蛋白，Smad蛋白复合体途经细胞质随后移位到细胞核内，与指定靶基因相应的碱基序列结合后，启动基因表达，而这些靶基因编码的蛋白正是骨分化形成的必需蛋白。

张令强说：“信号只有从胞外传递到胞内，才能刺激成骨细胞的基因表达，而Smurf1降解了Smad蛋白，实际上是阻止了信号传递，使得骨形成所需要的蛋白无法合成，从而抑制了骨形成。”

那么，Smurf1与CKIP-1又有着怎样千丝万缕的联系呢？

图. BMP-Smad1、Smad5通路介导骨形成

作为配体，细胞外的骨形态发生蛋白（BMP）首先激活Ⅱ型受体。然后，Ⅱ型受体激活Ⅰ型受体，接着将信号传递给细胞内的Smad1和Smad5，Smad1、Smad5结合Smad4形成蛋白复合体，随后移位到细胞核内结合辅助因子，与指定靶基因相应的碱基序列结合后，启动基因表达，而这些靶基因编码的蛋白正是骨分化形成的必需蛋白。

（本文发表于《科学世界》2012年第7期）