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2009诺贝尔化学奖:解读生命翻译机

撰文/史军  发表于 2019年04月02日

本年度的诺贝尔生理学或医学奖颁给了研究“染色体是如何被端粒和端粒酶保护的”的3位科学家。不过,保护染色体这张“生命蓝图”的最终目的,还是要按照图纸设定的“技术指标”来构建有机体。在实施过程中,就需要将DNA的信息转换成相应的蛋白质,承担这项工作的正是存在于所有活细胞中的核糖体。2009107日,瑞典皇家科学院在首都斯德哥尔摩举行新闻发布会宣布,英国剑桥大学科学家文卡特拉曼·拉马克里希南(Venkatraman Ramakrishnan)、美国科学家托马斯·施泰茨(Thomas Steitz)和以色列科学家阿达·约纳特(Ada Yonath)因“对核糖体结构和功能的研究”而共同获得2009年诺贝尔化学奖。

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简单来说,核糖体的工作就是在以DNA为模板转录而来的mRNA上逐渐移动,按照mRNA的信息从周围的20种氨基酸中逐个挑选出合适的氨基酸,把它们粘接成氨基酸链(多肽)。由于复制在mRNA上的只有4种碱基,因此mRNA上的碱基不可能与20种氨基酸一一对应。实际情况是,每3个一组连续排列的碱基的不同排列方式包含一组信息,每一组这种不同的三碱基排列方式同一种氨基酸相对应。例如,在按照腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤顺序排列的一组三碱基上,粘接的是一个同这一组信息相对应的一种叫做赖氨酸的氨基酸。按照mRNA的信息粘接氨基酸的这项工作叫做“翻译”。粘接氨基酸的数目大多在502000个之间。有时,多个蛋白质还会组合起来形成巨大的“蛋白质复合体”。所以,把核糖体比做生命翻译机一点都不为过。

核糖体的工作稍有差池,哪怕只是粘错了一个氨基酸,就有可能让蛋白质成品失去功能(如血红蛋白不能携带氧气),甚至可能让“作品”变成有相反功能的蛋白质。正是由于核糖体有如此重要的作用,细菌核糖体已经成为抗生素研究的重要标靶,只要能略微影响细菌核糖体的正常功能,就能杀灭病菌。这种技术,已经应用于抗生素的开发生产中。不过,要想利用这个标靶,首先得搞清楚它的结构—分子中每个原子的空间位置,这对于个头不小的核糖体来说并非易事。

探测的过程并不复杂—就是用X射线给核糖体晶体照张像。其原理是,当X射线在穿过核糖体晶体的时候,会因为同原子碰撞而改变方向,这时,在晶体后方设置的底片或者感光元件上就会记录下改变方向的X射线,然后就可以利用这张“照片”去追踪使X射线改变方向的原子的空间位置。这种给核糖体“照相”的技术也被称为X射线晶体学。不过,实际操作困难重重。

要想给核糖体“照相”,首先要把它们收拾得干干净净。只有使用高纯度的核糖体才能获得清晰准确的图像。不过,纯度高还不够。用于“拍照”的晶体要足够大又足够规则。就像同样是二氧化硅,它们可以是细碎的沙粒,也可以是晶莹剔透的水晶。而在这个试验中,需要的就是像水晶一样完美的核糖体晶体。实际上,在真正给核糖体“拍照”之前,阿达·约纳特用了20年的时间来给它们“收拾打扮”。在此期间,她还尝试使用来自热泉和死海等极端条件下的微生物的核糖体,并使用液氮进行结晶。终于在1980年获得了比较理想的核糖体晶体。

20世纪90年代初,阿达·约纳特的晶体制备技术已经日臻成熟。但是关于“照片”的细节却迟迟没有突破。这是因为X射线晶体学本身的问题造成的。这时,另一位获奖者托马斯·施泰茨找到了新的途径,他找到一位电子显微镜专家帮忙,将观察结果同原有的X射线晶体法相结合,得到了更为精确的原子空间位置。

这里要说明一点,核糖体由两个结构单位(亚基)组成。其中,大亚基主要功能就是粘接氨基酸。阿达·约纳特和托马斯·施泰茨的主要工作都是针对大亚基进行的,而对另外的小亚基的研究则是由第3位获奖者卡特拉曼·拉马克里希南进行的。他不仅得到了小亚基的结构,更对其特殊功能进行了阐释。

mRNA上粘接氨基酸,需要挑选和搬运来正确的氨基酸。这项工作是由tRNA(转移RNA)完成的。tRNA有一部分露出3个碱基,另一部分则结合了相应的氨基酸。这3个碱基只能够同mRNA上具有特定排列方式的一组三碱基结合,因此,tRNA能够按照mRNA的遗传信息所确定的排列顺序把正确的氨基酸搬运来粘接到mRNA上。但是,核糖体又是如何判断密码子结合是否正确呢?

这正是核糖体小亚基的工作,在小亚基上有一个特殊结构。这个结构就像一把尺子,可以测量tRNA和相应的mRNA之间的距离,这个距离在配对的RNA和非配对RNA之间是不同的。如果距离不正确,tRNA就会跟mRNA脱离,避免错误组装,从而保证氨基酸装配的差错率仅仅是10万分之一。

今天,我们对于核糖体的结构认识已经近乎完美。但是不同结构的功能和作用仍有待于进一步探索。不过可以肯定的是,每一项突破,都可以让我们加深对生命的理解,并在对抗疾病中占得先机。

 

 

(本文发表于《科学世界》2009年第11期)


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