互动科普

树枝状聚合物分子

Donald A. Tomalia

化学家们现在能够建造分形超级分子。这类新的聚合物（称为树枝状聚合物）有望在生物技术和环境保护中显示出重大价值。

在密执安的中心地带，睡熊沙丘国家湖滨东南约134英里处的奇珀瓦河畔，是一片对发展传统农业来说不够肥袄、但却十分适于种树的土地。成千上万各种各样的树在那里茁壮成长，显示出每一种能想象得到的分枝方式和形状。只有一根树干的树苗年复一年地长出来，然后其树干长出分枝，这些分枝又以同样的方式长出更多的分枝，形成一片茂密葱翠、千姿百态的森林。

当我二十年前用化学家的眼光审视着我的住宅附近的这些树时，树的分枝系统使我想到是否能把一个接一个的分枝加到某种初始物质上，从而设计出精确规定的大分子。由于理论和实践两方面的原因，对分子的形成施加这类控制的设想马上就对我产生了吸引力。但是，直到七十年代末，我才发现了一条把这个设想转变为实际的途径。现在，借助于我的方法和其它一些类似的方法，已有可能建造出模拟各种生物结构（包括蛋白质）的类似树的分子。有充分的理由相信，这类合成结构将被证明在医学、电子工业和其它领域中具有重大的价值。

很早以前，自然界就设计出了一些精巧的战略来操纵那些创造和维持生命所必需的分子的结构。多年来化学家们一直试图也像这样熟练地掌握他们所创造的结构。有机化学家已在很大程度上掌握了小的复杂分子的合成。但是，建造高度确定的大分子这一目标则始终难以实现。

控制分子的生长以制造出这些具有有用性质的极大分子的设想起源于三十年代进行的实验。当时，Hermann Staudinger（在弗赖堡大学）设法把相同的亚单位（即单体）连接成面条状分子中，称为“无规卷曲聚合物”。Staudinger的研究工作是把已经十分确定的较小单元组装成大分子的首次成功尝试。但是，这些聚合物的长度分布在从微观（纳米尺度）到宏观（毫米或厘米尺度）的一个连续范围上，而他几乎完全无法控制此长度。这些聚合物已被证明具有令人感兴趣的宝贵特性，事实上，许多常见的产品——包括聚苯乙烯泡沫绝缘材料、聚乙烯牛奶箱和普列克斯玻璃等——都是用这类无规卷曲聚合物制造的。

大约10年后，Paul J. Flory（当时在康奈尔大学）和Walter H. Stockmayer（当时在麻省理工学院）向着大分子的制造这一目标又迈进了一步。他们开发出了第二类聚合物，这类聚合物是通过把无规卷曲聚合物在长链上的不同位点跨接（交联）起来而形成的。卷曲和连接产生了不可弯曲的三维结构，称为交联聚合物。这类聚合物的刚性使它们不溶于大多数液体，因此可用作船的玻璃钢壳船的涂复材料，或用于聚氨酯泡沫及环氧系统中。

在无规卷曲和交联聚合物中，单休都是连接成长的、弯曲蜿延的分子链，具有不同的长度和尺寸，化学家们不可能预先确定其精确的内部结构。我在七十年代中期的设想就是要实现这种控制。在1979年做出了一项意外的发现之后，我终于发现了如何实现这个目标。

加入甲醇并搅拌

春季里的一天，我和我的实验室的同事们遵循制造一类被称为聚酰胺基胺（polyamidoamines）的线状无规卷曲聚合物的标准程序进行操作。虽然通常这一合成不需要溶剂，但就在这一天我们恰恰向最初的一组原料中加人了一种溶剂——甲醇（CH3OH），以促进搅拌。我们预料甲醇不会在这个反应中改变这些物质的化学物质。此过程的其余操作就同平常一样了：我们把丙烯酸甲酯单体（C4H6O2）同乙二胺（C2H6N2）混合起来。

使我们每个人都大感惊奇的是，我们没有得到通常制出的那类无规卷曲聚合物一般情况下，当我们把这两种化学物质混合起来时，它们就按1对1的比例连接在一起，其结果是得到一根由交替排列的丙稀酸甲酯和乙二胺构成的长长的连续链。而这次，当我们测定这一反应的产物的结构时，我们发现了一种引人注目的排布方式：不存在长链，而只有一些孤立的单位，由两个丙稀酸甲酯基团连接到乙二胺的每一端上而构成。在这种情况下，甲醇的确影响了反应，它显然有助于把氢原子从乙二胺的氮上除去，并使丙烯酸甲酯得以取代氢原子的位置。

当我们重复这一操作时——把乙二胺和丙烯酸甲酯加入现有的简单结构中——我们得到了一种更复杂的化合物。这一结构包含12个丙烯酸甲酯分子和5个乙二胺单体。我立即意识到，我们或许能够应用这一方法使之组装出我以前在密执安的树林中所设想的分枝分子。这些分子将与传统的无规卷曲聚合物及交联聚合物中的单体构成的长链完全不同。

当我凝视着那些树的形态时，我曾具体地想象过一个分子生长的系统，它的最终结果是分阶段建造起来的大的对称结构，很像幼树的季节性分枝逐渐地形成老龄树的一组庞大分枝。在初始的核心分子的一个活性位点上，可以加入第二个直线分子，形成一根“树干”。另外两个与这一直线分子相似的分子则可以附着在这第二个分子的自由端上，形成一个Y形结构。重复这一过程，将至少两个这类分子再加在每一已加入的Y形结构的尖端上，就可以很快产生出一个有序的单体系统。

这一基本方法已经创造出一类全新的聚合物结构，在这类结构中，同心的单体层（类似于洋葱头的各层）围绕着一个位于中心的分子（启动核心分子）组装起来。当各层从核心分子出发逐渐向外建立起来时，这一不断生长的结构的分形特性（即树枝状特性）就显露出来了：较大的区域类似于由三个一组的单体形成的较小的Y形结构。与此同时，内部结构则呈现一种类似于星星的形状。因此我们称最终产品为“星形辐射树枝状聚合物”。

可以调节的特性

我们的首批树枝状聚合物是通过反复地执行我们至今仍在使用的两个简单操作而得出的。在组装树枝状聚合物时，我们通常用一个氨分子作为启动核心分子。氨分子由三个氢原子连接到一个位于中央的氮原子构成。我们向这一分子加人足量的甲醇，以促使丙烯酸甲酯取代氨分子的所有三个氢原子。接着我们加人第二种单体，即乙二胺，它附着于三个丙烯酸甲酯中的每一个的自由端上。由于乙二胺的游离终端上有一个胺（NH2）基，中央氮基上的所有三个分枝的终端都是氮原子，其上有两个氢原子伸出。换言之，三个最外面的尖端就像核心处的氨分子一样，只是它总共有六个氢原子（而不是三个氢原子）可用来与附加的丙烯酸甲酯单体反应。

正如我们能够用三个丙烯酸甲酯单体取代氨分子中的所有三个氢原子一样，我们也能用六个单体取代三个胺基的六个氢原子。更确切地说，在第二次重复这个两步过程时，我们把六个丙烯酸甲酯分子附着到这一不断扩大的结构上，并把乙二胺连接到每个单体上。这六个连接有乙二胺的单体——构成了我们所谓的第二代树枝状聚合物——提供了十二个氢原子以开始第三轮循环。相继的每一代都使可供反应之用的氢原子的数目成指数式增长。

我们很快就发现，这一方法（称为放大化学）可以重复到九代或十代之多，直到这一结构的完整分枝上没有地方容纳更多的单体为止。这个过程可以产生庞大的巨分子，有些巨分子的质量将近氢原子（其原子量为1）的质量一百万倍，其直径则超过氢原子直径的三百倍。最外层表面可以有数百个乃至数千个称为功能团的活性分子。这些功能团可能出自于用来建造树枝状聚合物的那类单体，也可能是与之不同的功能团，这取决于预定用途的要求。

由于树枝状聚合物具有非常有规律的、可预测的生长模式，因此化学家们不但能操纵这种分子的内部的特性，而且能操纵其外部表面的特性。因此，他们也可以调节这种分子与其他分子发生化学反应的方式。简言之，我们可以规定树枝状聚合物的大小、形状和反应活性，从而使我们能够在前所未有的程度上操纵我们制造出的巨分子的特性。

事实上，树枝状聚合物的可以调节的物理特性和化学特性是其最引人注目的性质。仔细地选择用于制造树枝状聚合物的反应物，化学家使可以获得这种控制能力。例如，树枝状聚合物的总尺寸由其所容纳的代的数目、每一代中所用的单体的长度、以及单体之间的角决定，而这些性质取决于树枝状聚合物的单体的化学构成。

启动核心分子的选择也可以影响最终的结构。虽然第一批树枝状聚合物是以氨为核心分子建造起来的，但我们自那以来也探索了氨的衍生物以及完全不同的若干类化合物，包括含磷或含硅氧烷的分子，苯（C6H6）环及碳链（碳链上附着有氢原子，有时还附着有氧原子）。核心分子和单体的每一种不同配合方式都产生出一个独特的树枝状聚合物结构，具有明显不同的特性。例如，如果我们以一种从氨衍生出的、但只有一个可用氢原子的分子作核心，则生长出的树枝状聚合物就像一个蘑菇帽。如果有两个活性氢原子，则树枝状聚合物看起来就更像一个肾形分子，而不是用纯氨分子作核心时所得到的对称球状分子。

就像科学上常常发生的那样，我们并不是唯一的一批发现了分枝分子建造方法的研究人员。大致在同一时间，波恩大学的Fritz Vogtle和他的研究小组也在研究建造分枝分子的可能性。在我们制出了我们的第一批树枝状聚合物之后，我们得知，Vogtle的研究小组已经使用了一种放大化学（与我们所用的相似）来合成小的分枝分子。另一个研究小组的结构，主要山通过丙烯腈单体连接起来的氨的衍生物组成。这些德国研究人员称他们的产品为“级联分子”。更近一些时候，其他的德国和荷兰研究人员证明了在这一过程中使用一种不同的催化剂，便可使Vogtle方法也适合于制造大的树枝状聚合物。

从1979年以来，许多研究小组使用与我们的和Vogtle的相近的方法合成出这些树枝状超级分子。1985年，南佛罗里达大学的George R. Newkome开创了另一种类型的产生树状分子的放大化学（他称这类分子为“树醇”，arborols）。

康奈尔大学的Jean M. J. Frechet和Craig J. Hawker在1989年介绍了另一种令人感兴趣的树枝状聚合物合成方法，美国电报电话公司贝尔实验室的Timothy M. Miller和Thomas X. Neenan在1990年独立地阐述了这一方法。这些化学家不是像我们的实验室那样使用所谓发散法（即从内部出发向外建造聚合物），而是使用所谓会聚合成法。他们首建造起各个分枝，然后把已经完成的各个单位安装到一个位居中央的核心分子上。

在1980到1990年间发表的关于这个问题的论文还不到一打，但是过去几年中研究活动迅速发展。据报道现在已经合成出了二十多类树枝状化合物族，其不同的表面在一百种以上。看起来很大一类单体——包括金属——可以用于制造树枝状聚合物。此外，似乎有机化学教科书中能够找到的任何一种官能团都可以附着到树枝状聚合物分子的表面上以执行选定的任务。

性质的比较

化学并不仅仅是涉及用各种不同方式连接并重新排布原子。它也是一种哲学，一种关于宇宙的尺寸层次结构——从最简单的原子到最复杂的分子和现象——的思考方法。原子和分子中的秩序在自然界到处重现，从树和珊瑚礁的分枝方式到肺的气道和循环系统的血管的树状网络。这些无所不在的形态的重要性尚不完全清楚，但思考这类联系则是极为令人感兴趣的。

例如，树枝状聚合物的组织结构与原子存在着许多引人注目的类似之处。当树枝状聚合物或原子形成时，通常会产生一些新奇的几何或算术模式。这些模式可能涉及不同的重复结构或有规律的数列。例如，在一个以氨分子为核心的树枝状聚合物中，单体的数目以完全确定的序列增加：3，6，12，24，48，等等。这样，同心树枝状聚合物的放大就类似于周期表中依次排列的元素的电子的增加。一个原子的每个轨道内的电子数目也是有限的。原子的最内层电子云所包含的电子不能多于两个。以氨分子为基础的树枝状聚合物，其第一代所包含的单体数目不能超过其饱和值，即不能超过三个单体。

还可以对树枝状聚合物内的分枝网络和生物发育的某些模式作更多的比较。这些聚合物分子中的树枝状生长类似于细胞有丝分裂期问的指数式增长，在有丝分裂的过程中，一个细胞变成两个，两个细胞变成四个，如此类推。此外，树枝状聚合物的初始的核心分子决定了其最终结构，正如不断分裂的细胞是从初始细胞的遗传构成中获得了其独一无二的特征一样。

树枝状聚合物和原子（自然界的基本构造单元）之间的相似性，以及树枝状发展和生物发育之间的类比，很可能具有实际意义。这些相似性表明，单个的这类结构乃至它们的更大的集合体最终或许可用作生物分子的合成复制品。这一见解得到下述事实韵支持：树枝状聚合物的尺寸与自然界中某些最重要的分子（包括酶、抗体、DNA、RNA和病毒等）的尺寸大致相同。

科学家们常常对生命系统操纵原子并把原子结合成大生物分子的本领胜过了人类最先进的技术这一点惊诧不已。虽然树枝状聚合物仅是建造在这一尺寸范围内的分子的若干种方法之一，但看来已很明显，这些结构将成为建造那些在大小、形状和功能上模拟生物化合物的复杂分子的一种新的所谓纳米化学的基础。

有许多激动人心的迹象表明树枝状聚合物可能具有实际用途，其中一个迹象不久前出自我的实验室和密执安大学医院的James R. Baker, Jr.的实验室，并独立地出自于旧金山加利福尼亚大学的Francis C. Szoka, Jr.的实验室。我们发现了树枝状聚合物有朝一日可能对基因疗法起着宝贵作用的证据，在基因疗法中它可以作为把DNA序列带进细胞的工具。

树枝状聚合物传送DNA

我们制造的运送DNA的结构类似于称为组蛋白的蛋白簇。在人体中，核DNA缠绕着这种蛋白簇。我们的树枝状聚合物在形状和大小上和组蛋白簇极其相似，以致DNA缠绕这些树枝状聚合物的方式与缠绕天然的蛋白复合体的方式一样。我们研究的DNA含有一个编码蛋白质虫荧光素酶的基因序列（虫荧光素酶使萤火虫能发光）。这种基因相当容易跟踪：当它被成功地转移到一个新的细胞中并仍然保持其功能时，这个细胞便开始发光。

在皮氏培养皿实验中，我们把类似组蛋白的树枝状聚合物及虫荧光素酶基因与取自各物种（包括人类）的将近30个不同类型的细胞结合起来。在几乎所有的情况下，树枝状聚合物都把遗传物质送到了细胞里面，产生了虫荧光素酶蛋白。我们还不完全了解树枝状聚合物-DNA单元是如何进入细胞的。

我们还有其它的理由猜想树枝状聚合物可能在基因疗法中有用。值得注意的是，树枝状聚合物可以设计得使它们瞄准特定的目标细胞。例如，把某些物质（特别是糖和蛋白基团）附着在树枝状聚合物的表面上就使得这些聚合物更倾向于粘附在某些细胞膜上而不易粘附在另一些细胞膜上。仔细地选择我们加入的成份，我们便可把树枝状聚合物-DNA结合物引导到特异的细胞类型上。

此外，与现在通用的把遗传物质递送到细胞中的方法相比，树枝状聚合物有一个优点。现在，科学家们常常用修饰了的病毒把基因送到细胞中。遗憾的是，病毒可能刺激免疫响应，而免疫响应则在遗传物质到达其预定的位点之前就把病毒因子消灭。如果免疫响应很严重，它可能真正危及到患者。在我们的实验室进行的所有研究中，树枝状聚合物从未引起这样一种极端的响应。许多研究小组也在开发把其它类型的分子（例如药物）运送到人体中的选定目标上的方法。

1994年12月，荷兰乌特勒支大学的Gerard Van Koten和他的研究小组发现了树枝状聚合物的另一用途，它可能对化学工业具有重大意义。在许多制造过程中，化工厂都必须使用催化剂来改进某些反应的效率。树枝状聚合物的外部可以满布许多催化位点，因此一个树枝状聚合物就能够诱发大量的催化反应。这些树枝状聚合物通常很容易溶解在反应混合物中，这样就进一步促进了催化。此外，树枝状聚合物的尺寸较大，这就使得它很容易通过过滤方法从反应混合物中回收。回收的树枝状聚合物可以再次使用。

把具有催化作用或生物传感作用的物质结合到树裤状聚合物的表面上的能力引起了美国陆军研究实验室的注意。我们正在与该实验室的H. Dupont Durst和他的同事们合作研究运用树枝状聚合物来检测环境中的危险生物物质或化学物质的可能件。

无论是在化学工业中，还是在药物行业或环境保护工作中，树枝状聚合物都非常有希望成为其性质可以“定制”的超级分子。我们期待着对这种用途广泛的、极为令人感兴趣的新一类聚合物的全部应用潜力进行探索。

【郭凯声/译  刘义思/校】