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微薄片上的实验室—纳米结构的橡胶成型技术走出哈佛大学实验室

busadmin  发表于 2017年10月01日

Whitesides是新兴的纳米技术领域的顶尖人物。这位哈佛大学化学教授曾经发表论文,阐述建造直径仅几个原子尺度的元件的一项新原理的前景。然而,Whitesides并不满足于把他的研究工作局限在那个今天拥有40位研究生和博士后的实验室里。

他成立了一家在软材料中制作微尺度和纳米尺度元件的公司,以帮助制药业对生物样品进行测试。Whitesides及其同事发明的技术被称作软平板印刷术,是众多制作大批量微细结构的迅猛发展的新制造技术之一种。

软平板印刷术来自于Whitesides在20世纪80年代早期的工作,当时他与伊利诺斯大学的G.Nuzzo合作。他们研究一种叫做自组织单分子层(SAMs)的高度有序化分子膜层的制作。这些研究在l0多年前引起了美国国防发展研究计划署(DARPA)的注意,当时该署正在着手研究可在微芯片上布置电路的传统照相平板印刷的替代方法。利用DARPA的基金,Whitesides及其学生买了一块印有哈佛格言的普通橡胶,然后用有机分子硫醇在它上面进行侵染,于一块很小的区域上印上了“veritas”字样。而半导体界对用分子墨水印字表达了根深蒂固的怀疑,Whitesides记得当时的流行观点:“你顶多搞到一平方英寸到头了,怎么可能做比那小得多的东西呢?”

然而他们的努力最终实现了目标。Whitesides实验室的研究员K.Chaudhury是一位来自Dowcoming的橡胶材料制作师,他建议使用硅树脂材料——例如二甲基硅氧烷聚合物(PDMS)。接着,一组研究生通过实验证实,使用PDMS的成型技术可制作出小到10纳米的元件。

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软平板印刷术可做传统平板印刷无法做到的事情——例如,既可在平直表面也可在弯曲表面上模印图案。它对于制作微芯片也许并不理想,因为微芯片包括很多堆叠的层,而该技术中所用的软材料可能会导致层之间的错位。但是在哈佛医学院的助理教授E.Ingber的帮助之下,White.sides证明了软平板印刷能够塑造在生物试验中保持水分所必需的微槽道和孔穴。它的最大优点是经济。传统的平板印刷要想在材质上制作印花或图案,可能要数千美元和数周时间。Whitesides说:“我们一个晚上就可以搞定,费用少得几乎可以忽略不计。”生物鉴定用的模子能迅速成型,进行试验后还可以重新制作以改进试验。

1998年底,Whitesides以前的博士后Roberts来找他,向这位前导师征询开设一家公司的意见。“我已经帮你做了很多。”Whitesides回答。Surface Logix公司的第一笔100万美元的投资来自于Whitesides和Roberts在波士顿地区的熟人。此后,公司共筹集了4000万美元的成长资金。

已经有一些制药公司来考察Surface Logix公司生产的首批软平板印刷生物鉴定系统。Whitesides演示了一个协助筛选新药的试验。利用软平板印刷技术可制作一张有数百个l0至100微米穿孔的薄片,并将该薄片置于另一个表面之上。在将哺乳动物的细胞放入每个微孔之后,研究人员接着又将试验药物注入到各个dqL。然后揭去橡胶薄片,仅留下放置细胞的下表面。这样,失去约束的细胞可能会向四周扩散。然而细胞要想移动,必须先合成细胞骨架(cytoskdeton)——支撑细胞结构的纤维网络。

Whitesides说:“如果某种药物抑制了细胞骨架的生成,细胞就无法移动。”因为抗癌药Taxol是一种细胞骨架生长抑制剂,所以该试验提供了一种寻找类Taxol药物的方法。软平板印刷技术还有其他用途,例如可将种类繁多的蛋白质及其他分子压印在平板表面上,然后试验哪些化合物会与它们形成结合键。这些试验的表面化学研究工作出自芝加哥大学的Mrksich。

目前,Surface Logix公司产品的结构尺寸在500纳米到数百微米之间。随着该技术的成熟,公司希望能够制作出100纳米以下尺度的结构元件。这些纳米结构元件将能够吸附少量的分子,使之附着于元件的表面。它们也许能用作生物武器系统的探测器—这项应用已经源源不断地吸引了DARPA的研究经费。Whitesides和Roberts又开设了另一家公司EMLogix,试图将软平板印刷术用于生产有较大外形尺寸的光学和电子元件设备。列入计划的应用项目还在不断增加。Whitesides说:“对有序的工程材料而言,这是一条全新的路子,人们仍在不断探索如何最好地利用它。”

除了作为新公司的孵化器之外,Whitesides在软平板印刷技术方面的研究工作还激发了加州理工学院的一位年轻教授的灵感。33岁的R.Quake起初并不想成为微制造或纳米制造技术的创新者。作为一名生物物理学家,他感兴趣的是利用软平板印刷术对单个分子进行成像。他甚至于1999年与他在斯坦福大学的同学创建了一家公司Mycometrix,对分子一个一个加以隔离观测。在制作执行这些工作的设备时,他发现利用软平板印刷术有可能获得一种他所谓的集成电路流体当量物,并对此产生了浓厚的兴趣。Mycometrix已经将该技术应用于有成百上千个阀门、泵和槽道的工艺网络。这些微流体系统实质上是建立在芯片上的实验室,你可以使用少量的液体在其上执行纯化、分离和检测等步骤。

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Quake的系统可用于对细胞分类,完成聚合酶链反应以放大DNA,或者培育蛋白质晶体。利用软平板印刷制作的微流体元件更适用于生物系统,它比用于其他微流体设备的硅片或玻璃更廉价。Quake已制作了三维的槽道网络及设备。较上面的槽道中流动的空气或水将会向下对一系列膜层施加压力。而三个膜层则逐层地压缩下面槽道的液体。Quake把这种泵与不小心踩在花园里的皮水管上而致使流体被推动做对比。

Mycometrix(后更名为Fluidigm)公司又将微流体技术应用于一块蛋白结晶化芯片,其结果也许证明该技术将为蛋白质交互作用的分类带来福音。三毫升的蛋白质足够做144个试验。微流体系统可实现将纳升体积的液体原料与化学反应物按不同比例进行配比,从而可确定培养蛋白质晶体的最佳条件。据Quake说,微实验室可实现那些用传统技术无法实现的蛋白质的结晶化。

Fluidigm公司现在由Quake以前在斯坦福的同学Worthington管理,目前已筹集了5000万美元的资金,并且与Glaxo—SmithKline公司等用户签订了协议,为他们提供微流体系统。而Quake本人则更愿意呆在实验室里。他说:“我喜欢做的是与加州理工学院的团队一起搞研究。我喜欢大学里这种不受约束的环境。”但事情总是种因得果的。Quake预言,软平板印刷术的新应用还会不断从实验室中走出来,例如家庭成套测试工具以及燃料电池元件——许多应用将使该技术扩展到生物学王国以外的领域中去。

[柯江华/译曾少立/校]

图1揭去橡胶薄膜后。Surface Logix公司的科学家就能够试验置于微模孔内的细胞如何与各种候选药品发生化学作用(图中未显示细胞)。

图2微槽道网格和阀门构成了Fluidigm公司微芯片实验室技术的基础。


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