互动科普

科学家将两只动物的身体相接后发现，年轻的血液能让衰老的组织焕发青春。如今，他们正在验证这种方法在人类身上的可行性。

两只并排挨着的小鼠正在啃咬丸状的鼠粮，其中的一只向左一扭。这时你会清楚地看到，它俩共享的不仅仅是食物。一排整齐的缝线沿着它们的身体将前后肢的表皮缝在了一起。而在表皮之下，两只小鼠有着更深层的连接：它们的血管系统彼此相连。

“联体共生”（parabiosis，即是将两个活体动物的脉管系统相连）是一项有着150年历史的外科手术。Parabiosis源于希腊语，para意为“并排”，bios意为“活着”。这种技术模拟了天然的血液共享状态，与联体婴儿或在子宫中共享一个胎盘的动物的状态类似。

联体共生技术为研究人员提供了一个宝贵的观察机会，他们可以借此检验动物A血液中的因子进入动物B体内后会产生什么效应。人们在啮齿类动物身上完成的各类联体共生实验，已经帮助内分泌学、肿瘤生物学及免疫学取得了突破性成果。但是，其中大部分发现均出现在35年前。出于某些我们尚不完全清楚的原因，20世纪70年代以后，这一技术已鲜有人问津。

然而近几年，为数不多的一些实验室（尤其是在衰老领域）重启了联体共生实验。他们将老年小鼠和年轻小鼠的循环系统相连接，取得了一些引人注目的成果。在检验了老年小鼠的心脏、大脑、肌肉，以及几乎所有其他组织之后，科学家发现，年轻小鼠的血液似乎给老年小鼠的器官带来了“新生”，老年小鼠变得更加强壮、聪明和健康，甚至连毛色也更加油亮。现在，这些实验室已经开始着手研究年轻动物的血液中到底是哪些成分起了作用。2014年9月，美国加利福尼亚州的一项临床试验已经拔得头筹，开始检验年轻人的血液是否对阿尔茨海默病患者有效。

“我认为这是一种‘返老还童术’，” 托尼·维斯－科雷（Tony Wyss-Coray）是开展上述临床试验的医药公司的创始人，也是斯坦福大学的一名神经学家，“我们正在重启‘生命时钟’。”

维斯－科雷的许多同事的观点则要谨慎一些。“我们并没有逆转动物的衰老进程，” 埃米·韦杰斯（Amy Wagers）是哈佛大学的一位干细胞研究人员，她曾从年轻小鼠的血液中筛选出可使肌肉重现活力的因子。她认为，这些因子并没有使衰老组织变成年轻组织，而是帮助它们修复了一些损伤，“我们只是修复了组织的一些功能。”

韦杰斯强调，目前并没有明确的证据表明，年轻个体的血液能够延长生命，科学界也没有出现任何可以让我们寄希望于此的成果。她认为，年轻个体的血液（或者说里面的有效因子）可能对老年患者的术后恢复，或是治疗一些老年疾病有所帮助。

马克·马特森（Mark Mattson）是美国国家衰老研究所（National Institute on Aging）神经科学实验室的负责人，这位从未涉足联体共生研究的科学家半开玩笑地评论说：“这些研究会激发你的想象。也许我该存一些外孙的血——如果我的脑子变糊涂了，它们可能会帮上忙。”

联体的力量

根据文字记载，早在1864年，生理学家保罗·伯特（Paul Bert）就实施了第一例联体共生手术。他分别切去了两只大白鼠侧腹的一块皮肤，然后将只动物缝合，希望建立一个共享的循环系统。而接下来的工作全靠生物体自己完成。在天然的创伤愈合过程中，两只动物创口处新生的毛细血管将它们的循环系统连在了一起。伯特发现，向一只大鼠的静脉里注入的液体，可以轻易进入另一只大鼠体内。伯特因此在1866年获得了法国科学院的嘉奖。

此后的联体共生实验，与伯特首创的方法并无太大区别。科学家在水螅（一种与水母有亲缘关系的淡水无脊椎动物）、青蛙和昆虫身上均实施过联体共生实验。但是，在啮齿类身上的实验效果最佳，后者在手术后能恢复得很好。截至20世纪中叶，科学家在小鼠或大鼠身上研究了一系列联体共生现象。例如，一个团队通过联体共生的大鼠实验，排除了血液中的糖类引起龋齿的可能性。实验人员每天只给联体共生动物中的一只大鼠喂葡萄糖，这样一来，两只大鼠因为共享循环系统，它们的血糖水平相当；但是，只有食用葡萄糖的那只大鼠长出了龋洞。

克利韦·麦凯（Clive McCay）是康奈尔大学的生化学家和老年学家，也是最早将联体共生技术应用于衰老研究的科学家。早在1956年，他带领团队用69对大鼠进行了一系列联体共生实验。实验使用了几乎所有年龄段的大鼠，其中包括由1.5月龄与16月龄的大鼠组成的连体共生对（换算成人类年龄的话，它们大概相当于5岁的儿童与47岁的中年人）。这可不是什么美好的实验，“如果两只大鼠不能相互适应，其中一只大鼠很可能会去啃另一只的脑袋，直到把它咬死，”研究人员在实验记录中这样描述道。69对大鼠中有11对死于神秘的联体共生疾病。这种疾病大约发生在联体后的一到两周，可能是某种形式的组织排异反应。

今天，进行联体共生实验的研究人员会在操作过程中小心地降低实验动物的不适感和死亡率。斯坦福大学的神经生物学家托马斯·兰多（Thomas Rando）使用过这一实验技术，他说：“我们曾长期观察过这些小鼠，并和我们的实验动物关怀委员会进行过深入的讨论，大家对此相当重视。”在联体前两周，用于配对的同性别、同体型的小鼠就会待在一起培养感情，而联体手术会在无菌环境下对小鼠进行麻醉，并使用保暖垫和抗生素预防感染。近亲繁殖的实验小鼠在遗传上相对匹配，使用它们进行联体，会减少联体共生病的发生几率。联体的小鼠会正常地吃饭、喝水、活动，实验结束后，它们也能顺利地分离。

麦凯在其利用联体共生研究衰老的首次实验中，将年长大鼠和年轻大鼠联体9~18个月。实验结束后，年长大鼠的骨骼重量与密度，变得与配对的年轻大鼠更加接近了。15年后的1972年，加利福尼亚大学的两位科学家研究了老年－幼年大鼠对的整个生存过程（从联体到死亡）。与没有联体的对照组相比，联体对中年纪较大的大鼠能多存活4~5个月。这一实验首次向我们暗示，年轻个体的血液可能会影响年老个体的寿命。

尽管这些结果非常有趣，联体共生技术却退出了科研应用的舞台。对这一技术的历史进行研究的人士推测，这也许是因为研究人员觉得他们已经“榨干”了这一技术，得到了想要知道的一切；抑或是，进行联体共生研究的审批门槛实在太高了。无论原因为何，这些实验都停止了——直到干细胞生物学家欧文·韦斯曼（Irving Weissman）让它重获新生。

回到源头

韦斯曼16岁时就知道如何将两只小鼠的身体合二为一。1955年，他在美国蒙大拿州大瀑布镇（Great Falls）一家医院的一位病理学家的指导下学会了这门技术。他的导师当时正在研究“移植抗原”。这是一种存在于移植细胞或组织表面的蛋白，能够决定移植物是否会被宿主排斥。“真的特别神奇，”回忆起自己当年将带荧光的标记物注入一只配对小鼠的血液后，看到荧光在两个动物之间来回穿梭的情景时，韦斯曼说道。

往后的几十年，韦斯曼一直在天然的联体共生体史氏菊海鞘（Botryllus schlosseri）上研究干细胞及再生。1999年，韦杰斯刚刚到韦斯曼的实验室做博士后研究，想要研究血液中干细胞的运动及分化方向。韦斯曼建议她使用联体共生的小鼠模型，用荧光素标记她想追踪的细胞。很快，韦杰斯在血液干细胞的性质及转移上获得了两大发现。而这，也给她在斯坦福大学的同事带来了灵感。

2002年，兰多实验室的博士后研究员伊琳娜·孔博依（Irina Conboy）在一次学术聚会上分享了韦杰斯的论文，而此时，她的丈夫、同实验室的另一名博士后研究员迈克尔·孔博依（Michael Conboy）正在会议室的后排打盹。

当报告提到“将两只小鼠缝合到一起”时，迈克尔猛地醒了。他回忆说，“衰老是一个全身细胞共同参与的过程，所有细胞就像是呆在一个手提篮里一样，共进共退，共荣共衰。我们对背后的原因已经讨论了多年”， 然而，他们一直想不到一个切实可行的实验，来研究到底是什么在协调着全身的衰老过程。

“当时我突然想到，‘等等，它们的血液是共通的！’这不就能解决我们的老问题吗？”分享会结束后，他奔向伊琳娜和兰多提出了他的想法。还没等他说完，兰多就拍板：“行动起来吧！”

他们开始与韦杰斯合作。韦杰斯帮助他们完成了小鼠的老幼配对，教会了迈克尔该项技术的操作方法。兰多说，最开始他并没对实验抱多大希望，但最终的结果令他惊喜。仅仅5周后，年轻小鼠的血液就修复了老年小鼠体内的肌肉和肝脏细胞——尤其值得注意的是，这是由于衰老的干细胞重新开始分裂了。研究团队同时发现，年轻小鼠的血液还促进了老年小鼠脑细胞的生长（尽管他们2005年发表的论文中没有提到这一点）。总之，研究结果显示，血液中存在某些未知的神奇因子，能协调不同组织的衰老过程。

研究结果发表之后，兰多的电话铃就没有停过。有些电话来自男性健康杂志，希望能找到锻炼肌肉的方法。还有一些人对“先死神一步”的愿景深深着迷，想知道年轻个体的血液是否能延长寿命。尽管20世纪70年代的实验结果就暗示了这一可能性，但直到那时，还没有人能证实这一想法：做这样的实验不仅代价昂贵，工程也十分浩大。

有鉴于此，研究团队的成员决定分头行动，寻找血液中的究竟是哪些因子引发了再生效应。2008年，伊琳娜和迈克尔（彼时夫妇俩已经在加利福尼亚大学伯克利分校任职）发现，肌肉的“青春效应”与Notch信号的活化（Notch信号能促进细胞的分裂），或者转化生长因子β（TGF-β，可以阻止细胞分裂）的失活相关。2014年，他们又从血液循环中找到了另一种抗衰老因子：催产素。这是与女性分娩有关的一种激素，FDA也已经批准将其用于孕妇催产过程；人与人之间建立亲密关系也要倚靠它。随着年龄的增长，男性与女性体内的催产素水平都会下降。如果全身性地向年长小鼠的体内注射催产素，它们很快（几周内）就能激活小鼠的肌肉干细胞，使肌肉重新生长起来。

全身性评价

2004年，韦杰斯在哈佛大学建立了自己的实验室，继续进行这一抗衰老课题的后续研究。她招募了研究各个器官系统的专家，帮助她评估年轻个体的血液对各种组织的效果：她的团队与英国剑桥大学的神经学家罗宾·富兰克林（Robin Franklin）合作发现，年轻个体的血液有助于修复年长小鼠的脊髓损伤；而在与哈佛大学的神经科学家李·鲁宾（Lee Rubin）的合作中，她发现年轻个体的血液促进了大脑和嗅觉系统中新神经元的生成；与波士顿的布莱根与妇女医院的心脏病学家理查德·李（Richard Lee）的合作让她发现，年轻个体的血液能够逆转心壁因衰老引起的增厚。

韦杰斯开始和李一起筛选那些在年轻血液里异常丰富，而在老年血液中含量较低的蛋白质。有一类蛋白吸引了他们的注意：生长分化因子11（growth differentiation factor 11，GDF11）。韦杰斯和李的研究显示，直接向动物体内注射GDF11，能够增强其肌肉的物理强度和活力，同时还能逆转肌肉干细胞中的DNA损伤。目前，还没有其他实验室重复出韦杰斯的这些结果，但研究人员曾在果蝇体内发现过类似的蛋白，这种蛋白能延长果蝇的寿命，预防肌肉的退化。

联体共生技术带来的新发现，在一些连系密切的实验室中传播开来。维斯－科雷就在兰多实验室的隔壁工作。他曾经发现，在老年人及阿尔茨海默病患者的血液中，一些蛋白质的含量会发生明显变化。维斯－科雷对兰多未发表的、关于脑组织的发现进行了后续研究。他使用老－幼联体小鼠进行研究，结果发现，年轻小鼠的血液确实加快了年老小鼠神经元的生长，而年幼小鼠的神经元的生长速度减慢了。只交换两只动物的血浆，同样有这种效果。维斯－科雷认为：“我们不需要做全血交换，血浆就有着药物的效应。”接下来，他的团队检验了脑部的整体变化，发现年幼小鼠的血浆让老年小鼠脑组织恢复了可塑性和记忆形成功能，从而改善了老年小鼠的学习能力和记忆力。维斯－科雷说，“我们简直不敢相信这是真的”。

同样感到难以置信的还有他们论文的评议者。收到这篇论文的第一家杂志拒绝了他们的投稿——他们的实验结果太理想，看起来确实不像真的。于是，维斯－科雷的团队来到加利福尼亚大学旧金山分校，花了一年时间，使用不同的人员、仪器和工具重复了这些实验。他们得到了同样的结果。维斯－科雷说道：“这时我才真正放心了。（交换血浆）确实有这样的效果。”

维斯－科雷的论文最终于2014年5月发表。文章得到了香港一个家族企业的关注。这个家族有阿尔茨海默病史，这一疾病的特点正是神经元损伤。家族一位成员的病情在接受血浆移植后有了短暂的改善，因此，该企业开始投入资金，支持维斯－科雷将其技术推向临床研究。维斯－科雷在加利福尼亚州的门洛公园成立了一家名叫Alkahest的创业公司。2014年9月，他们在斯坦福大学启动了一项随机对照双盲试验，测试用年轻人的血浆治疗阿尔茨海默病的安全性和有效性，计划招募18名平均年龄在50岁以上的阿尔茨海默病患者。目前，已经有6名患者开始接受来自30岁及以下的男性的血浆。为了进一步监控疾病症状，研究人员正在患者的大脑扫描结果，及其血液中的生物标记中寻找相应的变化。

无用的血液？

韦杰斯十分期待试验的结果，但同时她也担心，如果试验失败，一旦他们无法给出合理的解释（例如一个30岁的成年人捐献的血浆中可能没有对阿尔茨海默病有效的成分），说不定会让一切退回原点。她、兰多，以及其他研究人员更倾向于先在实验室里找到血液中某种特定的有效成分（或是某些有效成分的组合），全面了解其效应机制，而后再进行临床研究。

研究人员的另一层担忧是，长时间激活干细胞（这似乎是年轻个体的血液最常见的功能）是否会导致细胞的过度分裂。兰多说：“我怀疑，不论使用血浆还是药物，长期的治疗都会增加老年动物患癌的几率。即便我们知道如何能让细胞保持青春活力，这一点仍是我们必须审慎考虑的。”

迈克尔·孔博依也有自己的担忧。在他的联体共生实验中，许多配对小鼠都因联体共生疾病而死亡，这足以让他更加谨慎地面对临床试验。对于任何需要向老年人体内输入大量血液或血浆的试验，“我都不会掉以轻心，”他如是说道。而Alkahest公司的首席执行官卡罗利·尼科利奇（Karoly Nikolich）回应说，他理解大家对安全问题的考虑，但他强调，我们已经进行过大量的人体血液和血浆移植，都是安全的。

Alkahest公司的临床试验的初步结果预计会在2015年底揭晓。该公司已计划将“血浆疗法”的临床试验进一步扩大到其他神经退行性疾病和衰老疾病上。

抗衰老研究的历史上出现过太多快速破灭的希望，因此，人们对输血疗法的担忧实属正常。过去20年里，科学家发现了无数具有抗衰老潜质的方法，其中包括限制饮食热量、白藜芦醇（resveratrol，一种从葡萄皮中发现的化学成分）、端粒酶（一种能保护染色体完整性的酶）、 雷帕霉素（一种能延长小鼠生命周期的免疫抑制药物），以及干细胞（干细胞的功能会随人类年龄的增长而减弱）。

目前的研究已经证实，限制饮食热量和雷帕霉素能在哺乳动物中减缓各类组织的衰老。不过，两种方法都还没有应用到人体的抗衰老治疗中：前者在灵长类实验中的结果相互矛盾，后者存在毒副作用。而除此之外的其他抗衰老方法，均未在哺乳动物体内获得确证。

与之相对的是，年轻个体的血液似乎确实能改变衰老的进程。而在应用于人体时，这一方法只存在极少数的安全隐患。并且，许多运用联体共生技术研究衰老的实验室，都确证了这一方法的有效性。但科学家和伦理学家们依然担心，一些机构会在临床试验尚未证实这种疗法的安全性和有效性之前就将其应用到人体治疗上，而这会带来麻烦。马特森警告说，如今，未经许可的干细胞移植已经成为一个新兴产业，而像给病人输入年轻个体的血浆这种事，违规的滥用就更加容易。

“你常常会发现这种事，就算科学研究只给出了微乎其微的证据，依然会有火爆的买卖产生，”利·特纳（Leigh Turner）如是评价道。特纳是美国明尼苏达大学的一位生物伦理学家，曾对抗衰老领域进行过研究。

迄今为止，没有任何数据可以证实年轻个体的血液或血浆能够延长寿命，所有类似的论断都是缪谈。要证明这一点，至少需要6年的研究。研究人员首先要等小鼠们长到一定年龄，然后等它们自然死亡，最后再分析数据。“只要有足够的资金，我们就会做这样的实验。但是我们没有钱，” 迈克尔·孔博依这样说道，但他又补充说，“我真心希望会有某些人在某些地方开展这样的研究。”