互动科普

过去，在大多数医学领域，医生为患者看病时，总会设法弄清楚疾病的成因，再针对病因制定治疗方案。但长期以来，面对那些检查不出生理病因的精神或行为障碍，他们只能推测，这些疾病是单纯的“心理问题”，并据此为患者展开心理治疗。如今，以现代生物学、神经科学和基因组学为基础的科学方法，正在替代存在了近一个世纪的心理学理论，并产生了一些治疗精神疾病的新方法。

科学家现已知道，以前认为的很多“精神疾病”都能找到生理病因：自闭症源于神经元间的连接异常，通常由基因突变导致；精神分裂症则被认为是一种发育性大脑疾病。然而，对于普通大众甚至临床医生，要他们接受抑郁症、强迫症（obsessive- compulsive disorder，OCD）、创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）等特定心理疾病可能也是大脑生理疾病的观点，仍然是一件很困难的事。

人们对心理疾病的了解远远滞后于其他疾病，重要原因就在于，与帕金森病、中风等会造成明显大脑损伤的疾病不同，心理障碍患者并没有这些损伤，生理病因仍不明确。不过，利用最新的大脑成像技术，科学家可以观测活体大脑的功能，即使在没有可见的细胞缺损的情况下，也可以检查出各个脑区的活动水平或脑区间的信息交流是否存在问题。

大脑成像技术打开了大脑的“黑匣子”，科学家第一次把心理障碍作为大脑问题来研究：致病原因可能是相隔较远的脑区之间连接出错，或在某些情况下，神经活动通常同步的脑区间的协作出现异常。共同发挥作用、执行正常心理运算（mental operations）的脑区就像一个个电路，而最近的研究表明，这些“电路”的失常可能是导致多种心理障碍的直接原因。

尽管每种心理障碍的“电路图”才刚刚浮现，但这种新观点已使精神病学领域发生了令人震惊的改变，不仅让心理和精神疾病的诊断更加客观可靠，还为科学家更深入地研究这些疾病的发病机制、开发更有效的治疗方法铺平了道路。

关键的25区

人们对抑郁症态度的转变，是科学家在心理疾病的生物学机理研究中取得迅猛进展的最好例子。抑郁症是发达国家最常见的疾病之一，在这些国家的15～44岁人群中，这种疾病是导致医学伤残（medical disability）的主要原因。重症抑郁障碍患者不仅时常感到无助，会产生非常强烈的绝望感，还会出现食欲不振、睡眠障碍、便秘、混杂着焦虑与不安的疲劳感等一系列的生理症状。在美国，重症抑郁障碍（major depressive disorder，对抑郁症的正式诊断术语）困扰着16%的人，是导致失业、吸毒、自杀等社会问题的潜在因素。

现已明确，抑郁症会扰乱免疫系统和多个内分泌系统，提高人们患心血管病的风险。尽管抑郁症会影响全身多个系统和组织，但从根本上说，它是一种大脑疾病。大量证据表明，大脑前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）中一个名为25区的微小区域，是抑郁症相关神经回路的中心所在。

“25区”是由德国神经病学家科比尼安·布洛德曼（Korbinian Broadmann）命名的。1909年，布洛德曼发表经典的“人脑地图”，将大脑皮层划分为56个区域，并为每个区域标上序号。由于位于大脑前部中轴线的深处，在过去100年里，25区都未引起科学家的注意。但最近10年的研究显示，25区在抑郁症发病过程中起着关键作用，临床神经病学家开始格外关注这个曾经备受冷落的大脑区域。美国艾默里大学的海伦·梅伯格（Helen Mayberg）及其同事发现，抑郁症患者的25区过度活跃，而通过药物与心理的综合治疗削弱这个区域的活动水平后，患者的症状随之减轻。

其他线索同样表明，25区在抑郁症中扮演着极为重要的角色。这个区域含有大量的5-羟色胺转运蛋白——5-羟色胺是一种神经递质，转运蛋白的作用是控制神经元可用的5-羟色胺的数量（很多抗抑郁药都作用于这种转运蛋白，通过提高5-羟色胺的浓度来增强神经信号）。在美国国家心理健康研究所（National Institute of Mental Health，NIMH），卢卡斯·佩萨瓦斯（Lukas Pezawas）、安德里亚斯·迈尔-林登伯格（Andreas Meyer-Lindenberg）和同事研究了100多位非抑郁症患者的大脑扫描图，以比较拥有较长和较短5-羟色胺转运蛋白突变基因的受试者间存在何种差异。结果发现，两类受试者的大脑仅存在一种但极为普遍的差异：在突变基因较短的人中，转运蛋白的产生量更少，患抑郁症的风险更低，大脑中25区的脑组织容量更小。此外，短突变基因受试者的25区的活动水平，与杏仁核（amygdala）等皮层下脑区在功能上没有直接联系。

基于这些研究，神经科学家现在把抑郁症看作一种神经回路障碍：25区的神经活动出现异常，与之相连的众多神经网络均受影响，包括下丘脑和脑干（影响食欲、睡眠和精力）、杏仁核和脑岛（影响情绪，引起焦虑和不安）、海马区（在记忆形成和注意力集中过程中起关键作用）以及额叶中的部分区域（促进认知，产生自尊感）。

毕竟，大脑是一种信息处理器官，它不断整合感觉输入信号，协调人体的各种反应。若把大脑神经网络比作电路，25区就是这个电路中的“调节器”，它感知并调节与恐惧、记忆和自尊感相关脑区的活动水平。如果25区功能失常，可能就无法调节其他脑区的活动，信息处理过程将出现偏差，导致大脑错误感知人体内外环境。如果这种观点正确，使25区的神经活动恢复正常，与该区域相连的那些脑区就能再次得到控制，抑郁症的症状也就能得到缓解。事实上，梅伯格已经证实，在25区附近直接施加电刺激，可以削弱该区域的神经活动，让传统疗法无法医治的抑郁症患者逐步康复。

如果25区确实能使人类大脑像电脑一样，陷入异常的神经活动循环，我们治疗抑郁症就像是在“重启”死机的电脑。这种治疗方式同样适用于其他心理疾病——尤其是强迫症（obsessive-compulsive disorder）。在旁观者看来，这类患者仿佛陷入了异常想法和行为的死循环中（参见《环球科学》2006年第12期，《深入25脑区驱逐抑郁》）。

“心理抽搐”

过去，强迫症一直被认为是一种典型的神经官能症（neurosis），源于心理冲突（psychic conflict），理想的治疗方式是心理分析。强迫症患者总是困扰于一些强加的、反复出现的想法（强迫观念，obsession），可能因为不断重复某些机械行为（强迫行为，compulsion）而受到伤害。一些患者老感觉自己某些身体部位不干净，反复清洗，不惜磨破皮肤。还有些患者总认为自己没有做好某件事，惶惶不安，他们在离开房间前，会一次又一次地检查煤气、水龙头或门窗是否关好。这些患者通常能意识到他们的想法毫无意义，但就是无法控制自己的强迫观念或行为。情况严重时，他们甚至可能完全丧失行为能力。

强迫症患者常将他们的症状描述为“心理抽搐”（mental tics），似乎是不受意志控制的生理活动。实际上，很多患者既有强迫性思维，又有真实的肌肉抽搐。大多数神经科学家认为，人体对运动的控制，需要大脑内一系列神经回路的参与，这些回路把大脑皮层与一些脑区连接起来，比如触发和调节多种运动的基底神经节（basal ganglia）。在运动性抽搐症或亨廷顿舞蹈病中，那些不受控制的运动正是基底神经节所在神经回路出现异常的一种反映，而这种异常往往起源于基底神经节。对强迫症患者进行大脑成像研究时，科学家在一个与基底神经节所在神经回路相邻的回路中发现了异常神经活动。这个神经回路包括眶额皮层（orbitofrontal cortex，负责决策等复杂任务）、基底神经节内的尾状核腹侧（ventral caudate nucleus）和丘脑（负责传递和整合感觉信息）

强迫症患者上述神经回路过度活跃的证据，不仅仅来自于大脑成像研究。经过行为或药物治疗，大多数强迫症患者都会认为自己的症状明显减轻，而这种病情的改善总是伴随眶额皮层活动水平的下降。对于那些行为或药物治疗不起作用的患者，通过切断眶额皮层与尾状核腹侧间的神经纤维（轴突），或抑制神经纤维上的电活动，从而阻断眶额皮层与尾状核之间的神经联系，也可以缓解严重强迫症的症状。改变大脑中的神经连接具有如此明显的疗效，有力地说明心理疾病的症状完全可能起源于特定神经回路的功能失常。

在强迫症和其他心理疾病中，神经回路功能失常最初是如何发生的？这也是一个相当复杂的问题。一些患者可能先天就容易患病。正如高胆固醇、高血糖等病症的易感倾向会在家族中遗传一样，个体基因的变异也能影响大脑的发育和运行。然而，对于一些复杂的健康问题，遗传缺陷并非致病的唯一因素，环境和个人经历通常会与基因突变相互作用，并只在部分个体中引发疾病。大脑的个别生物学特性会与个人经历发生相互作用，从而引起或加重神经回路障碍——这种认识尤其有助于科学家研究精神创伤的后果。

无法消除的恐惧

在经历过战争的退役老兵中，创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是最常见的病症。这种病曾叫做战时神经机能病（combat neurosis）或战斗疲劳（battle fatigue），现在则归为伴随着烦扰性强迫思维的焦虑障碍，比如闪回某个特定的创伤性事件、做恶梦、睡眠中高频率惊醒以及睡眠障碍等。创伤后应激障碍也越来越多地出现在经历过暴力事件（如强奸）、恐怖袭击甚至车祸的非退伍军人中。

乍看起来，创伤后应激障碍似乎不太可能由异常的神经回路引起，甚至它的名称就已说明病因来自外部事件——特定精神创伤。在经历了创伤性事件后，人们立即就可能出现失眠等症状。对大多数人而言，这些症状会随时间而逐渐消失，但约有20%的PTSD患者，在数周或数月后病情还会加重，他们对创伤性事件形成的记忆，以及能使他们回忆起这些事件的暗示，仍会产生剧烈的应激反应，即产生强烈的恐惧感。

在心理疗法中，恐惧减轻的过程称为消退（extinction），是指在不产生有害后果的前提下，通过反复回忆创伤性事件或接触与此相关的事物，患者可以切断创伤性暗示与自动产生的极端恐惧反应之间的联系，并学会对这些暗示产生一种全新而客观的反应。PTSD则可以被看作是消退失败。不论通过自然过程还是心理治疗，PTSD患者要想康复都需要一个新的学习过程。最近，来自于动物和人体研究的证据表明，神经回路出现功能障碍可能使消退更难成功，拥有这类障碍的个体更容易患PTSD。

大脑中，控制恐惧反应的核心结构是杏仁核及其邻近的终纹床核细胞群（bed nucleus of the stria terminalis），心跳加速、排汗增加、恶寒、过分的吃惊反应（startle responses）等与恐惧相关的所有症状都由这些脑区产生。杏仁核的神经细胞伸出又长又细的轴突，既连接着脑干中的自主功能控制中心，又连接着前脑中影响动机、决策和特定刺激显著性的区域。但是，如果杏仁核是恐惧反应的“发动机”，那么当环境改变，恐惧反应不再必要或不合时宜时，大脑中应该也有负责解除恐惧的区域。

美国波多黎各大学的格雷格·夸克（Greg Quirk）及其同事研究发现，在啮齿类动物大脑的前额叶内，一个名为边缘下区（infralimbic region）的狭小区域是消除恐惧的中心结构。他们先让动物对特定刺激产生恐惧，再通过消退训练使它们克服恐惧，结果在消退过程中，动物边缘下区的活动水平有所升高，起着“杏仁核制动器”的作用。在实验条件下，对边缘下区的细胞进行微刺激，似乎能引起动物的消退行为，即便是没有经历过恐惧克服训练的动物也是如此。阻断这个狭小区域的神经功能，则会破坏受训动物的恐惧消退过程，这说明边缘下区的神经活动是动物克服恐惧的充分必要条件。

对PTSD患者的神经成像研究显示，他们大脑中的腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex，类似于大鼠边缘下区的结构）也出现了异常神经活动。已有5项不同的研究发现，PTSD患者接收到创伤性事件相关的暗示信号时，他们腹内侧前额叶皮层的活动水平会下降。与对照组相比，PTSD患者上述区域的面积也更小。最近，美国麻省总医院的穆罕默德·米拉德（Mohammed Milad）及其同事对健康自愿者的一项研究表明，腹内侧前额叶皮层的厚度与人们消除恐惧记忆的能力直接相关。纽约大学的伊丽莎白·菲尔普斯（Elizabeth Phelps）和同事也证实，与啮齿类动物一样，人类在消退过程中，腹内侧前额叶皮层的神经活动有所增加，杏仁核的神经活动则会减弱。

利用大脑成像技术，科学家逐渐找到了认知－行为疗法的生物学基础（这种疗法以谈话治疗为主，重在改变患者对困难情境的反应）。成像研究表明，在情境评估中，海马区有着非常重要的作用，而在学习容忍和克服恐惧的过程中，发挥重要作用的则是背外侧前额叶皮层。不过，由于背外侧前额叶皮层与杏仁核没有直接相连，科学家认为腹内侧前额叶皮层是连接这两个区域，并使认知疗法产生疗效的关键结构。

心理治疗的未来变革

对抑郁症、强迫症和创伤后应激障碍患者的研究都表明，相互联系的各个脑区的神经活动与这些心理疾病的典型异常行为和感觉有关。在每种疾病中，前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）都有参与。这并不奇怪：人类的前额叶皮层比其他哺乳动物更发达，这种特性一方面增加了研究难度，另一方面也表明它是使人类有别于其他动物的关键脑区。科学家对前额叶皮层最恰当的评价是“大脑总管”（overall governor），即我们处理最复杂的目标和动机，以便对未来做出决策和计划的脑区。

不过，上述每种疾病都涉及的前额叶皮层结构以及与之相连的区域，似乎又各有不同。除了这几个心理疾病与大脑区域相关的例子外，科学家还发现，在精神分裂症患者中，背外侧前额叶皮层的神经活动也有异常；在7～12岁的注意力缺陷多动症（attention-deficit hyperactivity disorder，ADHD）患儿中，整个前额叶皮层的发育都有所延迟。

尽管这些关联引人注目，但未来的研究必须准确地指出，各种心理障碍到底由哪些大脑活动引起。对某些可能提高特定心理疾病患病几率的基因的研究，也有助于科学家弄清心理障碍的生理机制。

确定与疾病相关的异常神经回路，对于心理疾病的诊断和治疗将有极为重要的意义。目前，心理疾病是根据症状来分类的——在很多情况下，各种疾病的症状都有重合，这种分类也没有任何生物学依据。根据大脑功能对心理疾病进行重新分类，将催生一个以生物标志（如某种心理疾病特有的脑活动模式、大脑在化学或结构上的改变）为基础的诊断系统。正如在其他医学领域，医生可以通过检测血液中胆固醇或前列腺特异抗原的含量，利用电生理技术和成像扫描检测各种生理指标，以此诊断各种疾病一样，心理疾病也可以通过独特的生物标志，来进行更精确更及时的诊断。

当前，精神病的诊断标准是精神不正常，就好像心脏病曾经特指那些正在发作的心脏病一样。对于大脑疾病而言，行为和认知上的症状可能只是神经回路功能失常的晚期表现，这些症状似乎只在大脑补偿机制失效时才会表现出来。在帕金森病中，只有当大脑黑质（substantia nigra）上80%的多巴胺能神经元退化后，患者才表现出明显的症状；在亨廷顿病中，只有在基底神经节缺失50%的神经元后，患者才表现出明显的运动障碍。

如何干预心理障碍取决于障碍的本质。对神经回路功能的研究不仅表明一些认知－行为疗法等治疗方案确实有效，还揭示了这些疗法如何通过改变大脑活动来起作用。这些认识可能有助于改进现有治疗技术。目前，虽然很多抗抑郁和抗精神病药物都有一定的疗效，但它们与40年前的药物相比，治疗效果上的优势并不明显。更深入地研究抑郁症背后的大脑功能障碍，很可能催生更有针对性、更有效的疗法。

或许，把心理疾病看作神经回路障碍引起的最直接后果是，公众对心理疾病的看法将由此改变。在一代又一代人的眼里，心理疾病患者似乎有着共同的特性：疯狂、危险、意志力薄弱、家庭环境糟糕……但没有一种特性得到过科学研究的证实。科学地认识心理疾病，能让正与心理疾病作斗争的人获得社会的认同，让他们得到更高质量的医疗看护。

从科学的角度来讲，发生在精神病学领域的变化很难在其他医学领域找到先例。该领域的知识基础正从主观的“心理”现象转变为神经科学。如今，随着我们利用科学方法对心理疾病的研究日渐深入，这类疾病的预防和治疗将发生一场革命，让全球数百万心理疾病患者从痛苦中真正解脱出来。