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10年前，他妄图为人类基因组序列申请专利，垄断人类基因组信息，致使DNA之父詹姆斯·沃森愤怒地批评他“像希特勒想霸占全世界那样，想霸占人类基因组”；10年后，他创造出世界第一个“人造生命”，很多人认为他打开了潘多拉魔盒，将威胁到全人类的安全……

文特尔，一位极具传奇色彩的美国生物学家，“狂妄”的他，似乎总能引发科学界的轩然大波。

10年前的那场争议以文特尔放弃申请人类基因组专利宣告终结，而今天的这场争议才刚刚开始，文特尔的研究也才刚刚开了一个头。

这个甫一露面就可能威胁到人类安全的“人造生命”到底是怎样的怪兽？文特尔的研究又将何去何从？

合成基因组

2010年5月20日，文特尔带领的研究团队在《科学》杂志上发文宣布，利用人工合成的基因组，他们创造出世界第一个“人造生命”，让全世界为之震动。这个生物是一种丝状支原体，属于原核生物（进化地位比较原始，无成形的细胞核，细菌、蓝藻均属这类生物），结构简单，基因组也很小，只含有108万个碱基对（人类基因组有30亿个）。

文特尔创造“人造生命”的思路是，首先根据丝状支原体的基因组序列，在电脑上设计出要合成的基因组，再进行化学合成、组装，最后把“成品”整体移植到受体细胞——山羊支原体内。如果能够激活细胞，展现出丝状支原体的特性，就表示合成基因组开始发挥作用，“人造生命”试验便可宣告成功。

第一步不难完成。受益于生物技术的发展，基因测序不仅精确度很高，所需时间也越来越短，从最初的几年缩短到几个月，甚至只需几天。在基因数据库（GenBank）中，现在已保存了很多物种的基因组序列，需要时查询即可。研究人员选取了两种丝状支原体的基因组序列，一种用于设计，一种用于参照。

接下来的一步——根据设计的DNA序列合成出丝状支原体的基因组，相对困难一些。合成基因组的难度在于，DNA链越长，越容易出错，也越不稳定。在文特尔之前，科学家合成的最长DNA链仅含有3.2万个碱基对。2008年，文特尔曾与1978年诺贝尔生理学或医学奖得主汉密尔顿·史密斯（Hamilton Smith）合作，成功合成了生殖道支原体的基因组，总长约58万个碱基对，这被誉为合成生物学上的一次重要突破，而现在要合成的丝状支原体基因组的长度为108万个碱基对，难度更大。

丹尼尔·吉布森是基因组合成小组的负责人，他和同事首先合成的是1078个长度均为1 080个碱基对的基因片段，所有片段组合起来，就是一套完整的基因组。合成时，研究人员会认真核对每一个基因片段的序列，以避免出错。为了便于组装，每两个相邻片段末端的80个碱基对都是相同的。

负责把基因片段组装成完整基因组的不是研究人员，而是实验室常用的酵母菌。这是因为基因组合成不是简单的制造出一条DNA链，要让它发挥功能，控制细胞的生长和繁殖，必须要使它形成特定结构，特定位点还要经过酶的修饰，以适应“新环境”，而这些过程只能在天然细胞中完成。组装过程也是分三步完成：首先把1 080个基因片段组装成一些长为1万个碱基对的序列，再把这些序列组装成10万个碱基对的序列，最后串联成完整基因组。分步完成的好处是，在每个组装阶段，研究人员都可以检测基因序列，及时剔除组装错误的片段，保证合成的精确性。

这样，距离世界首个“人造生命”的诞生只剩下最后一步了：将合成基因组移植到受体细胞山羊支原体中。

漫长的“孕期”

然而，跨越这最后一步，文特尔和他的同事们用了整整15年的时间。

上世纪90年代初，文特尔及其同事克莱德·哈奇森（Clyde Hutchison）、汉密尔顿·史密斯共同领导了一个研究项目，目的是弄清楚对于一种微生物，哪些基因是必不可少的，以便在这些基因的基础上加入一些外源基因，让微生物分泌对人类有用的物质。

1995年，3位科学家领导的研究团队完成了流感嗜血菌（Hemophilus influenzae）和生殖道支原体（Myco-plasma genitalium）的全基因组测序。其中，生殖道支原体的全基因组只有58万个碱基对，大约由480个基因组成，这在能自由生长（即可以不依靠宿主细胞）的生物中是最小的，也是能在实验室中独立生长的基因组最小的生物。

如此小的基因组让他们非常好奇：究竟多少个基因就能使一个细胞存活？于是，研究团队萌生了一个想法：制造一个仅由必需基因组成的最小基因组，他们的合成基因组学研究之旅由此开始。

不过，他们首先还是要解决最初的那个问题：哪些基因是必不可少的。尽管在自然界，生殖道支原体在能自由生长的细胞中基因组已经是最小的，但即使这样，它们的基因组仍然存在不少冗余成分。

在1999年和2006年，研究人员分别对生殖道支原体进行了全基因组转座子突变实验，来确定在这480个基因中，哪些是必需的，哪些是非必需的。不同的是，在1999年，由于当时技术条件所限，他们只是估算出必需基因的个数在265~350之间。而到了2006年，随着技术的成熟，他们已经能够精确定位每一个基因，通过一次一个基因的突变策略，他们发现有100个基因在突变或者被抑制后对细胞的生长没有影响，也就是说这些基因是非必需的。

至此，他们对这个自然界最小的基因组已有了初步了解，虽然要想了解每一个基因的功能还要走很长一段路，但至少，有一件事情已经很明确：当化学合成这种微生物的基因组时，删除某些基因是不会影响整个合成基因组的功能的。

与此同时，文特尔和其他科学家也在为建立基因组合成技术而努力。2003年，他们合成了一种噬菌体的基因组，全长5 000多个碱基对，这在当时被看作是技术上的一大突破，但在今天来看，这只是一个开头，因为即便在细菌中，5 000多个碱基对也仅仅是一个基因片段。在合成更大的基因组时，技术原理看似简单，但其中的困难非常人所能想象，而且很多都是未知的，需要研究人员不断摸索、分析、重复试验。

2008年，文特尔团队终于攻克了化学合成基因组的各种难关，成功合成了生殖道支原体的全基因组，全长约58万个碱基对。两篇技术性的文章分别发表在《科学》和《美国国家科学院院刊》上。在合成基因组学的道路上，他们迈出了一大步。

而在此前的2007年，文特尔已经在全基因组操作上取得了重大突破。他和同事将丝状支原体的全基因组移植入去除基因组的山羊支原体内，惊喜地发现移植细胞成功地存活下来，并完全由植入的丝状支原体的基因组控制。这是件值得高兴的事，至少它证明了供体细胞可以接受植入的基因组，而植入的基因组也可以在供体细胞内发挥作用。这项研究在当时极具轰动效应，很多媒体都将它列入当年的十大科学发现（《环球科学》 评出的2007年十大科学新闻中，文特尔的研究就位列榜首）。

万事俱备，合成生物学史上一个历史性时刻似乎即将到来。然而，一系列出乎意料的难题却使这个时刻晚来了两年时间。

“辛西娅”艰难出世

本来，文特尔研究的主要对象一直是生殖道支原体，但当他们准备移植基因组时才发现，一个可能影响研究进程的重要问题被忽略了：虽然生殖道支原体的基因组很小，但是它的生长速率很慢，一个实验就需要两周时间才能完成，大大拖慢了他们的研究速率。

他们决定放弃生殖道支原体，转而选择生长速率快的丝状支原体的基因组作为供体，山羊支原体作为受体细胞，这就意味着需要从头开始设计、合成丝状支原体的基因组。尽管他们的基因组合成技术体系已比较成熟，基因组大小已不是障碍，但丝状支原体的基因组有108万个碱基对，比生殖道支原体大了将近一倍，这个过程也需要花不少时间。

由于在2007年，文特尔和同事曾成功地将丝状支原体的天然基因组移植到山羊支原体中，他们猜想此次移植应该非常顺利，结果却恰恰相反：最初的几次尝试全部失败。

经过仔细分析，他们发现了奥妙所在：丝状和山羊支原体很多特性相似，有一个相同的限制系统。2007年时，由于移植的是丝状支原体的天然基因组，基因组已经经历过甲基化过程（即在DNA上添加甲基基团），在山羊支原体内不会被限制系统破坏。但这一次，合成基因组的组装是在酵母内完成，而酵母细胞没有这样的限制系统，无法完成甲基化过程，合成基因组就没有得到“护身符”。

文特尔解释说：“通常，细胞确实不喜欢注射到它们体内的另一个细胞的DNA。”但他很快就解决了这个问题：利用提纯的甲基化酶或上述两种支原体的粗提液，人为帮助合成基因组进行甲基化；另一个解决方案更简单：直接破坏山羊支原体的限制系统——文特尔科学狂人的本色展现无遗。

攻克又一个难题后，这个研究团队继续向目标进发。但结果依然让人失望：合成基因组在受体细胞内还是没有发挥作用。研究人员开始用排除法分析每一个可能导致结果失败的因素，最终他们把目光锁定在合成基因组上。

是不是基因组序列有差错？带着这样的疑问，他们开始像程序员一样，在上百万个碱基对中纠错。方法是，把一个合成基因片段连接到缺失了相应片段的天然基因组上，然后移植到山羊支原体内，如果这种“混杂型”的基因组能发挥作用，就说明这个合成基因片段的序列是正确的，反之就有差错。

纠错过程工作量极大，前后花费了好几个月时间，最后研究人员终于找到了问题所在：关键基因dnaA缺失了一个碱基对。虽然这个问题耽误了研究进程，但文特尔看到了积极的一面：“在上百万个碱基对中，一个关键基因仅缺失了一个碱基对，基因组就失去活性，而在基因中插入或删除大段非必需的DNA片段，基因组却不受影响，这个事实说明，我们设计的DNA序列已经非常精确，足以产生特定类型的活细胞。”

文特尔的判断没有错。数次失败后，研究人员终于时来运转。2010年4月的一个周末，当吉布森看到培养皿上的蓝色斑点（菌落呈现蓝色，说明新细胞已经由合成基因组控制）时，他知道，15年的努力终于有了结果，并立即把消息发给了文特尔。收到喜讯后，文特尔兴奋极了：“我要带部摄像机，把培养皿拍下来！”

这是世界上首个“人造生命”，名字叫“辛西娅”（Syntiha），意思是“合成体”。很多人认为，由于辛西娅只有基因组完全是人工合成的，被称作“人造生命”似乎有些牵强。文特尔解释说：“我们把辛西娅称作‘人造生命’的原因是，受体细胞本身的特性会因为合成基因组的表达而逐渐被‘稀释’，当它分裂30次以后，细胞中就不会含有原始细胞中的任何蛋白质，就像是人工合成的一样。”

在接受记者采访时，文特尔自己也承认，从严格意义上说，“‘辛西娅’并非新的生命形式，合成细胞中的所有物质，几乎都源自于先前存在的生命形式，只有基因组是合成的。只有整个细胞都是合成的，才有资格称为‘新’的生命”。在他的规划中，这次只是一项概念验证性研究，下一步工作才是合成真正的、更复杂的、对人类有用的新生命。

文特尔的传奇人生

尽管如此，在很多科学家看来，此次研究已经是合成生物学上的一个里程碑。文特尔也被誉为沃森和克里克之后最有名的分子生物学家。

1946年10月14日，文特尔出生于美国盐湖城，他是家中最小的孩子。文特尔从小就得了一种罕见的怪病：没有视觉记忆，别人让他看照片，再把照片收起来，要他回忆照片的内容，他死活记不起来，学习似乎也由此受到影响。上高中时，成绩卡上总是C和D，他也不用心学习，差点因为成绩不好而退学。

高中毕业后，和很多成绩欠佳的同龄人一样，文特尔参加了海军，在入伍新兵智力测试中，他得到最高的3.5万分，1967年被派往越南战场。

越南战场的经历对文特尔影响很大，让他意识到生命的脆弱与珍贵，也让他在艰苦、恶劣的环境中对医学产生了兴趣。离开越南战场后，他努力考上了加利福尼亚大学圣迭戈分校，获得了生理学博士及药理学哲学博士的学位。1984年，文特尔进入美国国立卫生研究院，踏上了科研之路。

由于性格上的原因，文特尔很喜欢作秀，召开新闻发布会，把很多研究成果毫无保留地公之于众。同事们认为他是一个狂妄的人，他的人际关系非常糟糕，以团队协作为主的科学研究时常无法进行。在这种情况下，文特尔不得不于1991年离开美国国立卫生研究院，组建私人的基因组研究所。

3年后，文特尔便小有成就：成功分析出一种导致幼儿脑膜炎的病原体的基因组序列。但真正给他机会成为世界顶级科学家的是人类基因组计划。

1990年10月，人类基因组计划启动，美、英、日、法、德、中六国相继加入，整个项目将耗资30亿美元，预计在2005年完成人类基因组的测序工作。研究一直有条不紊地进行，但进展缓慢。

1998年，在生物公司帕金·埃尔默3.5亿美元的资助下，文特尔成立了塞莱拉公司，高调地向全世界宣称，将在3年内完成人类基因组序列的测定，抢在国际人类基因组计划之前，将人类基因组图谱申请为专利，垄断人类基因组信息。而此时，六国科学家才完成了少量测序工作。

文特尔的狂妄当时受到全世界的指责，但又不得不看着他一步步接近成功：他使用的是“鸟枪测序法”，先把整个基因组随机切成碎片，测定每个小片段的序列，然后利用计算机对这些小段序列进行排序和组装，并确定它们在基因组中的正确位置。由于后期的大量工作都由计算机完成，大大提高了测序速度，迫使人类基因组计划不得不提速。

到了2000年4月，文特尔已完成了99.9%以上的基因组测序。为了阻止人类基因组专利落入文特尔之手，时任美国总统克林顿和英国首相布莱尔先发制人，在2000年3月14日联合发表声明，宣布两国政府都支持基因组数据由全世界免费共享。此后几个月，经过数次漫长谈判，文特尔最终放弃了申请专利的想法，公私双方达成一致——同时向世界宣布成功绘制出人类基因组草图。2001年2月，文特尔的人类基因组测序报告发表在《科学》杂志上，科林斯带领的国际测序团队的报告则发表在《自然》杂志上。

虽然文特尔一战成名，被美国《时代》周刊评为2000年的年度科学家及仅次于当时美国总统候选人小布什的“年度风云人物”，但由于没能成功申请到人类基因组专利，塞莱拉公司的股票狂跌数百亿美元。2002年1月，公司董事会一致投票决定解雇文特尔。

正是这次解雇，让文特尔找到了新的事业。他拿着塞莱拉公司赔偿的1亿多美元，成立了非营利性的研究所，并以自己的名字命名。他聚拢一批和他一样才华横溢的年轻科学家追逐新目标——创造新的生命形式。

过去几年，文特尔又已数次受到全世界的瞩目，而“辛西娅”的诞生更是让文特尔这个名字家喻户晓。虽然他一直背负争议，但不可否认的是，他一直在推动生物技术的发展——10年前是基因测序，今天则轮到了合成生物学。“如果我的方法得到推广，设计、合成、组装、移植基因组，将不再是合成生物学前进途中的障碍，”文特尔说。