互动科普

烟瘾：失衡的欲望天平

撰文  约瑟夫·R·迪弗兰萨（Joseph R. DiFranza）

翻译  韩彦文

在接受家庭医生培训期间，我了解到有关尼古丁成瘾的传统观念。长久以来，医生一直相信人们抽烟是为了获得快感，并逐渐对这种快感形成心理依赖。对尼古丁耐受性的增加，会引发更高频率的吸食，当达到一个临界频率——大约每天5支烟时，尼古丁就会常驻血液。通常要在数年、几千支烟的积累后，生理上的依赖才可能出现。在吸完烟数小时后，上了瘾的烟民会体验到尼古丁消退所带来的症状：坐立不安、易怒、注意力无法集中等。从这个意义上来说，那些每天吸烟不到5支的人不算染上了烟瘾。

我从未怀疑过关于烟瘾的传统观念，直到遇见那个非典型病例。一个年轻女孩在接受常规体检时对我说，她无法戒除烟瘾，虽然她的烟龄只有两个月。我最初认为，按照烟瘾需要数年时间才能养成的常理，这只是罕见的特例。但我的好奇心已经被激起，于是决定去当地高中，对学生的吸烟情况做一次详细调查。一个14岁的女孩告诉我，她很认真地戒了两次烟，但都失败了。我真的很难相信，因为她开始抽烟才两个月，每周仅几支而已。当她描述自己的戒烟症状时，感觉就像一个每天吸两包烟的患者。她并非每日吸烟，但上瘾症状却很快出现，这与大部分我对烟瘾的认识相矛盾。随后，我对这些普遍接受的知识追本溯源，发现它们只不过是一些缺乏依据的猜测。

在美国国家癌症研究所（NCI）和美国国家药物滥用研究所（NIDA）的资助下，我花了十年时间探索尼古丁成瘾如何在初学吸烟者身上发生。现在我知道，那些公开出版物中对成瘾模式的描述纯属虚构。我的研究支持一个新的假说：对尼古丁非常有限的接触（只需一支烟）就能使大脑的神经元发生变化，导致烟瘾。这种解释一旦被证实，将为开发新的药物和治疗方法提供新的思路，更好地帮助人们戒除烟瘾。

自主性的丧失

1997年 ，当我与马萨诸塞大学医学院的同事开始这项研究时，面对的第一个难题就是要开发出一种可靠的工具，在第一时间检测到上瘾症状。在我看来，自主性丧失可以看作上瘾的标志性特征，表现为吸烟者在戒烟时必须付出一番努力，或者感到非常不适。为了对这种自主性丧失进行检测，我们设计了尼古丁成瘾检验表（HONC，见第56页插图），对表中任何一个问题回答“是”，就表明烟瘾已经形成。现在，成瘾检验表被翻译成13种语言，作为测定尼古丁成瘾的最有效方法。（该表也适用于其他成瘾药物的研究。）

三年多来，我们应用该表，对数百名青少年进行了反复测试。结果表明，烟瘾快速产生的情况非常普遍。开始吸烟后一个月是最可能产生烟瘾的时间，这一点非常明显：检验表中列举的所有症状，包括渴望抽烟和戒烟失败，都会在接触香烟的最初几周内显现。平均来说，当第一个症状出现时，青少年的吸烟频率仅为每周两支。这些数据颠覆了传统观念，为理解烟瘾的产生提供了新思路。2000年2月，我将这些发现公之于众，宣称一些年轻人仅仅抽了一两支烟后就染上烟瘾。大家都嘲笑我——这个教授一定没有好好读过教科书。

许多非专业人士告诉我，他们根据经验判断我是对的。但科学家呢？即便他们中有人相信我，也不愿冒着名誉扫地的危险公开承认这一点。怀疑声不绝于耳：烟瘾怎么可能这么快出现？有些吸烟者血液中尼古丁含量并非始终维持在一个恒定水平，他们怎么会出现尼古丁消退症状呢？

加拿大麦吉尔大学的珍妮弗·奥洛克林（Jennifer O'Loughlin）、美国哥伦比亚大学的丹尼丝·坎德尔（Denise Kandel）和新西兰奥克兰大学的罗伯特·斯克拉格（Robert Scragg）各自领导的研究小组重复了我的实验，也得出了同样的结论。现在，十多项研究工作已经证实，尼古丁消退作用普遍发生在刚开始吸烟的人群中。在那些经历过上瘾症状的人中，10%在开始吸烟后两天内就会出现这种情况，25%～35%的人则会在一个月内出现。针对新西兰年轻人的一项超大规模研究显示，25%的人在抽了1～4支烟后就有上瘾症状；当他们进一步发展成每天都要抽烟的烟民时，尼古丁成瘾检验表中所列举的早期症状出现的概率将增加约200倍。

这些结果引出了一个问题：一支香烟所含有的那点尼古丁，如何改变大脑，甚至导致烟瘾？早期的动物实验发现，高浓度的尼古丁环境（相当于每天1～3包香烟），能刺激与尼古丁高度相关的神经元受体数量增长。对烟民的尸检也显示，大脑额叶、海马区以及小脑中的该类神经元受体数量增长了50%～100%。

我说服了美国杜克大学的西奥多·斯洛特金（Theodore Slotkin），来测定最少需要多少尼古丁，就能激发受体数量增加。他的研究小组通过连续实验发现，向大鼠施以小剂量的尼古丁（相当于一到两支烟）后，第二天就会在与长期记忆有关的海马区中找到该受体。接着，加利福尼亚大学洛杉矶分校的阿瑟·布罗迪（Arthur Brody）与同事发现，一支香烟中的尼古丁足以占据脑中88%的尼古丁受体。虽然受体数量增加在成瘾中的作用还不清楚，但这些研究表明，青少年在初次吸烟仅仅两天后就产生尼古丁消退症状，从生理学角度来说，是有可能的。

根据成瘾研究，药物引发的稳定性适应（即身体企图保持功能和化学浓度上的平衡）导致了消退症状的产生。特定成瘾药物会增加神经递质（neurotransmitter，在神经元间传递信号的化学分子）的生成量；作为响应，身体会对此进行适应，抑制这些化学分子。然而，一旦停止摄取该药物，抑制作用就会变得过度，消退症状随之出现。我们知道，消退适应会在第一支烟后很快产生，因为其他成瘾药物（如吗啡）也能很快引发类似的变化。对大多数长期吸烟的人来说，一到两个小时不吸烟就会令他们倍感难受，而新烟民几周不吸烟也没什么关系。令人惊讶的是，在成瘾的早期阶段，一支烟能够抑制消退症状长达数周，尽管尼古丁在一天内就会从身体里消失。

之所以有这种不寻常的现象，是因为尼古丁在脑中泛滥所产生的作用，在尼古丁消失之后仍能产生长时间的影响。尼古丁会触发大脑级联反应，其中包括一些生物化学分子的合成，如乙酰胆碱（acetylcholine）、多巴胺（dopamine）、伽马氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（glutamate）、去甲肾上腺素（noradrenaline）、阿片样肽（opioid peptides）和5-羟色胺（serotonin）等。在大鼠身上，单倍剂量的尼古丁会增加海马区中去甲肾上腺素的合成，效果至少持续一个月，尼古丁对特定神经和认知功能的影响也会长达数周。虽然还不知道这些现象是否与消退反应有关，但可以确定，尼古丁的影响比它们在脑中出现的时间要长得多。

从吸完上一支烟到消退反应出现的这段无症状间隔期，被称为消退潜伏期（latency to withdrawal，缩写为LTW）。对新手来说，消退潜伏期很长，每隔几周吸一支烟就可以保持对消退反应的抑制。随着人们不断吸食香烟，耐受性逐渐提高，每支烟的影响减小，消退潜伏期也逐渐缩短。两支烟的间隔期必须随之缩短，以避免消退反应的出现。这种消退潜伏期缩短的现象被称作依赖性耐受（dependence-related tolerance）。与一个晚上就会产生的消退适应相比，依赖性耐受的形成极为缓慢。可能要花上几年的时间，消退潜伏期才会缩短到每天5支烟的频率。事实上，消退症状是长期过度吸食的结果，但我们此前却错误地认为是由烟瘾导致。

新理论登场

一种观点认为，吸烟之所以容易上瘾，是因为吸烟可以获得极大快感。我对此一直持怀疑态度，因为一些烟瘾最严重的患者其实并不喜欢吸烟的感觉。而如果传统观念正确，烟瘾最重的烟民就应该最喜欢抽烟才对。可是，国立药物滥用研究所的埃里克·穆勒尚（Eric Moolchan）已经证明，虽然青少年的上瘾程度随时间增加，但吸烟带来的快感却是下降的。因此，我们需要建立一个新的理论来解释这些发现。

在努力探索尼古丁快速成瘾机制时，我遇到了一个自相矛盾的现象：尼古丁的唯一作用就是临时抑制人体对尼古丁的欲望。有意思的是，只有先前接触过尼古丁的人才会对它产生欲望。一种药物怎么可能既创造欲望又抑制欲望？我开始推测，尼古丁最直接的作用是抑制欲望，这种作用会被放大到极致，因为后来摄取的尼古丁会比第一次摄取时激发出更强烈的反应（这种现象被称为敏感化，通用于所有成瘾药物）。相应地，大脑可能会迅速产生消退适应，以抵消尼古丁的作用，从而恢复到稳定的平衡状态。但当尼古丁的作用消失后，这些适应会引起对另一支烟的欲望。

根据这种敏感—稳定理论，尼古丁会导致上瘾，不是因为它能制造快感，相反，恰恰是因为它能抑制欲望。尼古丁可以刺激神经元，因此我设想它将激活脑中欲望抑制系统的神经细胞。这种假想系统的活跃继而对相应的欲望生成系统进行抑制。欲望生成系统的固有角色是接收感官信号（如所视物和气味），将它们与记忆中的能带来快感的对象（如食物）进行比较，并制造欲望促使欲求行为（如吃）的发生。欲望抑制系统的任务则是发出满足信号，使动物在适当的时候终止欲求行为。

身体总是试图在这两个系统间保持平衡，因此尼古丁引起的对欲望生成系统的抑制作用，会触发激活该系统的消退适应。当尼古丁的抑制作用消失后，欲望生成系统就会处于一种亢奋状态，导致对另一支烟的极度渴望（参见第54页图文）。这些脑中的变化随神经元受体数量、分布的迅速改变而产生，可以解释为什么青少年仅仅抽了一支烟后就开始有了烟瘾。

最先支持此模型的数据来自于多份人体功能性磁共振成像（fMRI）研究。这些研究显示，外部刺激导致的对尼古丁、酒精、可卡因、鸦片和巧克力的欲望会增加脑中带状前回（anterior cingulate gyrus）和其他额叶区域的代谢活性。这些发现表明存在一个欲望生成系统。韩国医科大学的林贤国（Hyun-Kook Lim，音译）与同事，最近发现了尼古丁会抑制此系统的证据。这些研究证明，事先施以这些药物，就能在外部刺激引起的欲望产生时，阻止大脑的区域化兴奋。

敏感—稳定模型还可以解释依赖性耐受的形成。对欲望生成系统的重复抑制会引发另一种稳定适应，即通过缩短尼古丁抑制作用的持续时间来刺激欲望的产生。正如先前所提到的，耐受性的发展速度要比消退适应缓慢得多，不过一旦出现就难以改变。虽然通常需要经过两年或更长的时间，青少年才会从刚刚开始吸烟发展到每天吸5支的程度，但我注意到，如果某人戒烟后又复吸，只需几天就会恢复此前的吸烟频率，就算戒了很长时间也没用。

我与美国菲奇堡州立大学的罗伯特·韦尔曼（Robert Wellman）合作，在一项研究中对该现象进行了调查。我们调查了2,000位烟民，问题包括戒烟前的吸烟数量、戒了多久以及复吸时的吸烟量。戒烟三个月后复吸的烟民重新开始吸烟时，频率约为戒烟前的40%，这表明他们的消退潜伏期变长了。我们认为，由于戒烟最初几周内消退适应消失，两支烟的无欲间隔期会增长。随着吸食的恢复，消退适应迅速发展。几周之后，复吸的烟民就会吸得和以前一样多。

我们还发现，即使戒烟时间超过三个月，消退潜伏期也不会再延长。也就是说，即便已戒烟数年，一旦复吸，仍会以先前40%的频率重新开始。该发现表明，耐受性的增长是永久性的，在一个复吸的烟民身上，一支烟对欲望起到的抑制作用永远无法等同于在刚刚开始吸烟的人身上起到的作用。换言之，吸烟者的大脑再也无法恢复到吸烟前的状态了。

但如果依赖性耐受会刺激欲望生成系统，并且永远不会彻底消失，为什么戒烟者没有一直保持对香烟的渴望呢？我们的研究对象说不清楚为什么他们对尼古丁的欲望最终减弱了，于是我试图从敏感—稳定理论入手寻找答案。我推测戒烟者身体里必然产生了模拟尼古丁作用的节欲适应，以抑制欲望生成系统，恢复稳定。终止吸烟后，大脑功能并不会以一种静止的方式恢复到常态，而将出现一个动态的神经塑型期。在此期间，戒烟者的脑中会出现新的适应。由于这些适应的存在，戒烟者的大脑既不同于吸烟者，也不同于从不吸烟的人。

为了对这个推测进行检验，斯洛特金与同事们分别检查了老鼠大脑在注射尼古丁前后、尼古丁消退期间和消退很长时间后的情况。他们找到了确凿的证据，证实在急性消退期之后，大脑皮层中利用乙酰胆碱和5-羟色胺传递信号的神经元功能发生了变化。正如我们所预测的，“戒烟鼠”脑中出现了在“吸烟鼠”或“从未吸烟鼠”脑中都不存在的特殊适应。韩国天主教大学医学院林熙金（HeeJin Lim，音译）及同事，通过对脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，一种神经塑型刺激物）的研究，发现了戒烟者大脑发生重塑的证据。在戒烟两个月之后，该因子的含量会增至此前的三倍。

这样看来，节欲适应似乎通过抑制欲望生成系统，来抵消耐受性适应作用，并最终消除戒烟者的吸烟欲望。然而，环境中的种种诱惑仍能引发烟瘾。如果已戒烟很久的烟民抵挡不住诱惑，哪怕就一次，尼古丁就会再次对欲望生成系统施以完全抑制。接下来节欲适应会使情况变得更糟，因为这些适应是用来模拟尼古丁作用的，要恢复稳定，必须把它们也抵消掉。于是，在尼古丁的作用消失后，耐受性适应开始不受限制地刺激欲望生成系统。在强烈的欲望冲击下，复吸的烟民必须每天抽上六七支烟，才控制得住吸烟的欲望。

烟民们的新希望

这个成瘾模型在目前绝对还不是主流理论。在我看来，上瘾是一种生理上的事故。传统观念假设上瘾的根源来自于心理而不是生理，而且这么多的工作都基于这样一个假设，所以我不指望我的想法会受到推崇。

无论这个敏感—稳定理论正确与否，但有一点毋庸置疑：在吸第一支烟的时候，尼古丁就会引发大脑重塑。虽然应该用什么标准来给上瘾下一个恰当的定义还存在争议，但可以确定，青少年在抽了第一支烟后很快就会出现许多上瘾症状。这一发现彰显出政府为禁烟运动提供资金是多么重要，但非常遗憾，禁烟运动近年来有所衰落。

为了充分检验我在这里简单阐述的理论的正确性，研究者需要一个可靠的方法来测试人脑的敏感性。我与美国比较神经成像中心（Center for Comparative NeuroImaging）的琼·A·金（Jean A. King）及其同事合作，用功能性磁共振成像技术检验了大鼠的尼古丁敏感性。将大脑与单倍剂量的尼古丁接触，此后每天施以同样剂量，再将第一天和第五天的图像进行比较，结果显示一些大脑区域（如带状前回和海马区）的功能发生了显著变化。我们刚得到了美国国家药物滥用研究所的资助，准备用功能性磁共振成像技术对吸烟者的敏感性进行研究，将来还计划确定出欲望抑制系统和欲望生成系统各自所在的大脑区域。

我们的长期目标是，找到能够施加于这些系统的药物，治疗甚至治愈上瘾。虽然尼古丁替代疗法的成功率是直接戒烟的两倍，但失败的次数仍远多于成功的次数。敏感—稳定理论表明，我们需要的是这样一种治疗：抑制欲望而不刺激出补偿性反应。因为从长期效果来看，补偿性反应只会使欲望变得更加强烈。更深入地理解成瘾过程能够帮助研究者开创新疗法，安全解救出正被尼古丁推入死亡深渊的广大烟民。