互动科普

第五对诺奖夫妇

前不久，在北极圈附近工作的梅－布里特· 莫泽（May-Britt Moser）和爱德华· 莫泽（Edvard Moser）一同获得了诺贝尔生理学或医学奖。他们有一个共同的任务：弄清楚大脑是如何确定我们所在的位置的。

撰文 艾莉森·阿博特（Alison Abbott） 

翻译 汪梅子

爱德华和梅-布里特已合作了30年，他们结婚到现在也28年了，但这并没有影响他们对大脑的热情。吃早餐时，他们还会谈论跟科研相关的话题。

他们会在清晨的实验室会议上讨论许多细节。最近，在当地餐厅的一次夏季晚餐上，他们还在深入讨论自己的大脑是如何发挥作用确定位置，并带领他们回家的。梅-布里特说：“要回家，就得先搞清我们现在身处的位置，我们要去的地方，在哪里转弯，在哪里停步。在现实中需要面对非常复杂的情况，我们却没有一直迷路，这简直不可思议。”

谁能弄清我们是如何找到回家的路？最佳人选一定是莫泽夫妇。2005年，他们因发现大鼠大脑深处的网格细胞（grid cells）而成名。这些神秘的细胞同样存在于人类大脑中，其工作原理很像全球定位系统（Global Positioning System，GPS）一样，能够让动物确定自己的位置。此后，莫泽夫妇专门研究网格细胞与其他有特定功能的神经元如何互动，观察它们如何形成完备的导航系统，从而确定方位。网格细胞的研究也可能有助于解释记忆是如何形成的，以及为何回忆某个事件时，经常要在脑海中勾勒出某个地点，比如房间、街道或景色。

这两位科学家在搞科研时俨然是一道风景线。同样是高高的个子，都那么漂亮和帅气。在实验室里忙碌时，他们就像用同一个大脑控制的两部躯干，而且还是有如运动员般结实的躯干。他们的实验室位于挪威的特隆赫姆，资金充裕，往北350千米就是北极圈。他们一起发表文章，一起获奖，就像是一个统一体。最近一次的闪光时刻，是他们与前任导师、伦敦大学学院的神经学家约翰·奥基夫（John O’Keefe）一起获得诺贝尔生理学或医学奖。2007年时，两人不过四十出头，就赢得了加利福尼亚州奥克斯纳德卡弗里基金会（Kavli Foundation of Oxnard）的一项比赛，获得了建立并领导一间卡弗里研究所的机会，而全世界范围内仅有17间卡弗里研究所在运行。莫泽夫妇现已享誉挪威，他们的研究所吸引了神经科学界的其他巨头。神经生物学家纳楚姆·乌拉诺夫斯基（Nachum Ulanovsky）来自以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science），他九月首次造访特隆赫姆之后表示：“和他们在一起工作，很受启迪。”

在21世纪最具挑战性的研究前沿领域中，莫泽夫妇的工作为他们获得了声誉：研究大脑的计算方式。就像电脑使用Java等编程语言一样，大脑似乎也有自己的运行语言——这套令人费解的“密码”就隐藏在神经元的放电速度、放电时机以及大脑回路节奏性振荡的电活动中。利用这些“密码”，大脑就可以通过它能理解和计算的语言，表示外部世界的特征，例如声音、光线、气味和空间位置。莫泽夫妇在网格细胞方面的工作使他们有所突破，率先破解了大脑深处众多编码中的一种。现在，这一领域的挑战是找到所有其他编码。在法兰西公学院研究意识的斯坦尼斯拉斯·德阿纳（Stanislas Dehaene）表示：“梅-布里特和爱德华的研究是认知神经科学领域最核心的部分。他们正在尝试理解认知的神经编码——这一工作将会统一生物与计算机科学，甚至还有哲学。”

脑科学界的新星

莫泽夫妇成长于挪威在北大西洋上两座不同的岛屿上，夏季白日漫长，寒冬长夜只有舞动的北极光照亮天空。他俩都来自非学术家庭，就读于同一所学校。直到1983年在奥斯陆大学上学时，才互相相识。那时两人都在考虑未来的研究方向，他们同时意识到，自己真正感兴趣的是神经科学和大脑。

突然，所有的火花顷刻毕现：爱情、对知识的好奇，还有他们毕生的任务——探索大脑如何指导行为。莫泽夫妇拜访了大学的一位著名教授：电生理学家佩尔·安德森（Per Andersen），请求他指导他们的本科研究项目。安德森当时正在研究与记忆相关的大脑区域——海马区——的神经元活动。两位正在求学的学生想着，要把细胞在该区域的活动与动物行为联系起来。和当时大部分神经学家一样，要把大脑中如此泾渭分明的两个层面的现象联系起来，安德森也怀疑这是否可行。但二人不肯离开安德森的办公室，最后他只得让步，交给他们一个看似简单的探索项目：要切掉多少海马区，大鼠才不会对首次进入的新环境留下记忆？

两位年轻的科研工作者接受了挑战，他们很快就有了重要发现。此前，大家都以为海马区是同质化的。但莫泽夫妇发现，海马区的一侧对于空间记忆比另一侧重要得多。于是他们认识到，对大脑进行细致的解剖，可能对于理解大脑功能非常重要。事实证明，这一研究对他们后来的职业生涯具有无比重要的价值。

1984年，本科学习尚未结束时，两人就在坦桑尼亚的休眠火山乞力马扎罗山顶订婚了，山顶的低温迫使他们匆匆交换了戒指，好赶快重新戴上手套。二人决定了他们未来的共同生活：早点生小孩，去海外做博士后研究，然后在这世界某个地方一起建立他们自己的实验室。这些计划都实现了，而且比他们预期的还要快一些。没等做完博士论文答辩，他们就已经获得了在伦敦奥基夫实验室做博士后研究的机会。

20世纪70年代，奥基夫发现了大鼠的海马区中一种名为位置细胞（place cells）的神经元。只有动物位于某个特定地点时，这些细胞才会放电——比如，靠近运动滚轮或某扇门前。此后，科学家又发现了其他与位置有关的神经元，有的在头转向某个特定方向时放电，还有的在看到某种边界时放电，例如笼子的长边。这一研究领域成了热点，莫泽夫妇则希望能加深它的研究程度。

但在1996年，莫泽夫妇刚开始做博士后几个月时，他们意外获得了位于特隆赫姆的挪威科技大学的两个副教授职位。他们不确定是否要接受：这意味着在远离世界主要科研中心，在家乡一所小院校里单枪匹马地开展研究。爱德华表示：“但在同一个地方、同一个研究领域能有两个教职，实在很难拒绝。”于是他们回国了——还带着一个小孩和一个婴儿。

在特隆赫姆白手起家并不容易。他们只能在一个小小的地下室里从头建设实验室，同时还得备齐动物实验相关的设施。但不过几年的工夫，他们就获得了欧盟委员会和挪威研究理事会的大笔拨款。那时，他们也已经陆续发表了一些科研成果。

大脑深处的网格

夫妻俩在特隆赫姆的第一个目标是，更好地描述位置细胞接收到的信号来自何处。尽管细胞本身位于海马区，但有可能是别处的某种细胞告诉它们何时放电。莫泽夫妇牢记本科实验室的宝贵一课，很清楚他们必须掌握大脑的解剖学特征，才能弄清楚信号是如何在大脑中传输的。

他们在实验室采用标准实验技术来研究位置细胞：将电极直接植入大鼠的海马区，让大鼠在大盒子里随意跑动（观察大鼠的“空间感”），同时记录信号。电极具有很高的灵敏度，能够捕捉到单一神经元的活动，然后将信号传送至计算机，这样就能看到每个神经元放电时，大鼠在盒子中的具体位置。这些位置会在屏幕上显示为黑点。为了确保大鼠跑遍盒子的所有位置，他们会在盒中各处放上巧克力。恰好，梅-布里特在实验室内外都是巧克力的爱好者。

莫泽夫妇用化学方式抑制了大鼠海马区及其周围区域的不同部位，随后测试位置细胞是否还能正常放电。通过这种方式，他们发现信息从内嗅皮层（一条从大鼠大脑后下部向上延伸的狭长组织）流动到了位置细胞。之前没人注意过这个现象，主要是因为内嗅皮层的位置很难接入电极。这条组织的一侧非常靠近一个很大的血腔，一旦刺穿就会致命。莫泽夫妇咨询了一位神经解剖专家，幸运的是，接入电极的最佳位置是远离血腔而靠近大脑表面的另一侧。随后他们开始了一系列实验，记录内嗅皮层单个神经元的信号。终于，有了意想不到的发现。

实验室的研究人员发现，当大鼠向盒子某个特定位置移动或经过这一位置的时候，内嗅皮层的一些神经元就会放电，和海马区的位置细胞一样。但大鼠在其他一些位置时，内嗅皮层的这些神经元也会继续放电。当大鼠为吃光所有巧克力在盒中跑动时，计算机也在绘制放电位置示意图，研究人员非常困惑地看到，屏幕上出现了一些彼此相联的块状图案。莫泽夫妇看出，这些块状图案具有某种规律，但他们无法确定是什么。

他们花了几个月才意识到，得让大鼠在更大的盒子中跑动，这样才能让这些图案展开，更容易看清。这之后，谜题终于揭开：是近乎完美的六边形格子，和蜂巢一样。起初，这让他们难以相信，因为他们万万没想到，竟会是这样简洁和规律的形状——生物学现象通常比这复杂、混乱得多。随后，他们接连排除了所有其他解释，开始真正理解这部分大脑区域的运作机制。盒子的底面并不存在绘制好的六边形图案，这些形状是在大鼠大脑中抽象存在，并投射到环境中的，所以，当大鼠经过六边形的一个端点时，神经元就会放电。这一发现比这种让人着迷的图案本身还要令人兴奋。这正是我们长期以来尝试探索的问题——大脑以这样的方式，运用它独有的语言对空间进行描述。爱德华回忆说：“经过长久的探索，我们终于迎来了兴奋的时刻。” 2005年，他们在《自然》杂志公布了这一发现。

背后的规律

莫泽夫妇很快就开始对网格细胞进行实验。结果表明，细胞的放电规律是具有持久性的，哪怕在黑暗中也是如此，而且与大鼠的速度或方向无关。但哪怕环境只发生了一点微小的改变，例如改变墙壁颜色，大鼠大脑中的细胞放电速度也会发生变化，但网格细胞的放电速度仍然维持不变。莫泽夫妇还发现，内嗅皮层中的不同细胞会产生多种不同网格，就像彼此相联的蜂巢格子，这些网格的大小、方向以及相对于盒子边界的位置各有不同。他们最终意识到，大脑的网格细胞是根据某种精确的数学规律分布的。

内嗅皮层顶部的细胞会生成间距较小且排列较紧密的网格，而生成较大网格的细胞则位于内嗅皮层底部。不仅如此，网格间距的分布规律有精确的倍数关系。生成同样大小和方向的网格的细胞似乎会聚集在一起，这些聚集在一起的细胞沿着内嗅皮层逐步排列。而且，上下相邻两层细胞生成的网格大小，通常是固定比值——下层细胞生成的网格，总比上一层细胞的网格大1.4倍，层层如此。与此同时，可以表示相对位置（比如相对于盒子边界的不同位置）的网格细胞则随机分布在内嗅皮层上。人类大脑中可能也存在类似的分布现象，也就是说，当我们在不同房间或街道上行走时，这些细胞一直在我们意识不到的情况下持续地追踪我们的位置。

莫泽夫妇的分工

这些发现使莫泽夫妇与一大批科学家、哲学家联系起来——至少在古希腊时代，就有不少人开始思考大脑、记忆与位置之间的关系。那时，需要记住长篇演讲稿的哲学家可能会记下一栋建筑或是一条街道的布局，并在脑海中将演讲的不同部分与不同的景物关联起来。他（那时的哲学家几乎都是男人）可以在大脑中回想建筑布局的同时，流利背诵出整篇演讲，让每处景物激活记忆中的相关部分。人们对记忆与位置间奇妙关联的兴趣一直延续到20世纪，行为科学家率先提出了动物在头脑中携有抽象空间地图的假说。而这一切在发现网格细胞的功能后，终于得到了证明。

这些发现使科学家又惊又喜，因为六边形是以最小数量的网格细胞获得最高空间分辨率的最佳方案。这种方案非常节约能量，说明大脑在这方面具有极高的效率。德国慕尼黑大学的一位计算神经学家安德烈亚斯·赫茨（Andreas Herz）表示：“谁能想到大脑深处竟然隐藏着如此美丽的六边形呢？大脑竟然会采用我们几千年来在数学中描述的简洁几何图形，这真是出乎意料。”他说，这种美丽的简洁给了科学家新的希望，也许整个大脑采用的都是科学家最终可以理解的计算原则。

理解大脑的运作机制可能还需要很长时间才能实现。因为，大脑用于表示世界其他方面的神经编码似乎不会这么简单，一个神经元可能会编码数种不同的属性，使大脑的其他“语言”难以解读。网格编码的价值还在于，它在大脑中的等级较高，不涉及直接输入的感官信息。比如视觉皮层的神经编码就会受到照射在视网膜上的光线影响，但内嗅皮层完全是通过整合大脑其他区域获得的环境信息之后，才在内部生成六边形图案的。

莫泽夫妇的实验室发表了一篇又一篇影响深远的论文，他们的工作也吸引来很多人才和资金。神经学家戴维·罗兰（David Rowland）在美国俄勒冈大学读博士时，读到了莫泽夫妇曾在2005年发表的有关网格细胞的论文，深受鼓舞。“我觉得实在太棒了，于是我立刻产生了要在他们的实验室做第一个博士后研究的想法。”事实上，罗兰也确实实现了自己的想法，他加入了莫泽夫妇的特隆赫姆卡弗里研究所。该研究所现在又新增了6个研究组，分别研究神经回路和编码的不同方面。

不是每对夫妻都能轻而易举地在工作中和谐共处。莫泽夫妇表示，他们之所以能做到，很大程度上是因为他们都比较有耐心，而且有共同的兴趣——不仅是科学，还有其他爱好。两人都热爱户外运动：梅-布里特隔天就要在海边住宅附近的小山上跑步，而爱德华周末会去徒步。两个人都对火山很着迷——所以他们才选择在火山顶订婚——而且也攀登过全世界许多著名的高山。

在工作时，二人也摸索出了一些分工方式。爱德华主要负责计算和理论，而梅-布里特则管理实验室、工作人员，还负责实验。爱德华说：“我们各有所长。我们知道，把这些长处结合起来，就能大大提高研究效率，获得更多成果。”他们平常只有一人去参加各种会议，这样另外一人就可以留在实验室。爱德华说：“很多人以为我们平常很容易产生矛盾，其实并非如此。”

莫泽夫妇和全世界开始研究网格细胞的其他实验室都有很多问题有待解决。科学家还不清楚内嗅皮层中的神经网络是如何生成网格的，也不清楚网格细胞、位置细胞和其他导航细胞生成的地图是如何整合，以便帮助动物从一个地方前往另一个地方的。这些问题需要更多数据，莫泽夫妇正在开展一系列实验来收集这些数据。

他们还打算开展一项虚拟现实实验，让大鼠沿着一个静置的球跑动，周围环以屏幕，显示不断变化的环境，并记录接入大鼠大脑的电极传递的信息。大鼠的头部会被固定，这样就可以首次实现将电极直接接入活动大鼠的单个神经元，还能在电极上插入微小的镜头，研究人员可以借此在显微镜下实时观察目标神经元的变化。这一实验可以准确地显示出大鼠在虚拟空间中移动时，在特定时刻放电的神经元究竟是哪一种。

在下一步研究中，莫泽夫妇主要想搞清网格细胞是如何接入神经网络的，以及这一接入过程是在大鼠生命的哪个阶段发生的。初期研究表明，网格系统是在动物出生三至四周后完全建立起来的，也就是说婴儿——无论是人类还是大鼠——刚出生时，对自己的空间位置只有非常原始的感觉，这种感觉随着大脑适应这个世界的过程一起发育成型。莫泽夫妇还打算做另一项实验，让大鼠从一出生就生活在球面上，而非平面的笼子里，然后观察大鼠大脑中的“六边形图案”会如何变化。在神经编码的抽象世界之外，网格细胞还有一个重要用途：理解记忆和失忆。阿尔茨海默病最先影响的大脑结构就是内嗅皮层，而且这种病的一个早期症状是迷路或产生迷路的感觉。莫泽夫妇认为内嗅皮层中的细胞可能有某种特性，使阿尔茨海默病在这一区域率先表现出来——他们希望其他科学家能够开展研究解答这一谜题。

现在是特隆赫姆晚上10点，爱德华和梅-布里特在回家路上还在讨论大脑。这会儿，他们已从公众视野中消失，但人们仍然可以感受到他们的存在。从特隆赫姆机场启程的人都会在“著名的挪威人”展览中看到这对夫妇的照片。其他13张照片都是运动员或艺术家的单人照。只有莫泽夫妇的照片上是两位充满智慧的科学家。

本文作者 艾莉森·阿博特是《自然》杂志的驻欧洲资深特约撰稿人。