互动科普

胃旁路手术：减肥通道？

胃旁路手术可以抑制肥胖、糖尿病以及一系列其他问题。目前，研究人员正在试图弄清楚它是如何发挥作用的。

撰文 弗吉尼亚·休斯（Virginia Hughes） 翻译 刘迎辉

美国匹兹堡大学医学中心内，每周大约都有20人前来接受评估，看是否可以做减肥手术。他们需要告诉护士自身的医疗史，做常规体检，然后与外科医生讨论治疗方案。

过去25年，美国匹兹堡大学医学中心微创肥胖症疗法与普通外科负责人安妮塔·库尔库拉（Anita Courcoulas）进行了无数次这类谈话。在此期间，她与患者分享的信息发生了巨大变化。多亏了临床试验的不断发展，她现在可以自信地告诉患者,手术不仅可以帮助大多数人成功减肥,而且还可大大降低心脏病、中风、癌症甚至死亡的发生风险。目前最流行的减肥术——Roux-en-Y胃旁路手术（Roux-en-Y gastric bypass）,可将胃缩小到一个鸡蛋大小。多达60%的糖尿病患者在术后几年内，症状均能得到缓解。

当然，这项手术也存在缺陷：成本高（约25 000美元）；有一定的并发症风险（与胆囊切除的并发症风险相当）；还可能有营养不良或对某些食物感到厌恶的风险。但是，对患者而言，最大的问题是手术效果的不确定性。手术可能并非对每个人都有效，体重减轻也可能只是暂时的。

医生们尚不太清楚胃旁路手术以及类似手术可以控制糖尿病及其他疾病的原因。传统观点认为,这一好处主要源自患者减去的体重——通常占体重的四分之一。但在上世纪80年代，一些患者发现，手术后，自身的新陈代谢发生了急速变化，这提示可能有其他一些因素也会影响手术效果。现在,很多引人注目的动物研究正在如火如荼地开展，以弄清患者手术后，胃肠道是如何适应新情况的——肠道菌群、胆汁与激素分泌、组织生长等多个方面都会发生彻底的改变。这些研究带来的希望是，医生将来可以知道，哪些患者最适合做减肥手术；科学家甚至可以找到不用手术，就能改变新陈代谢的疗法。

饥饿感消失了

1952年，瑞典的首例减肥手术由外科医生维克托·亨里克松（Viktor Henrikson）完成，他为一名女性患者切除了长约105cm的小肠。虽然这一手术未能帮助患者成功减肥，但却治好了她的便秘，并增强了其机体的新陈代谢。根据亨里克松的病例报告，这位患者“对手术感到满意，个人感觉比术前更加健康，并且更有活力了”。

此后20年里，美国外科医生优化了这一手术流程。他们会把小肠的两端切断，将其中约40cm的长度连到其他位置，再将剩余的部位重新接回去。这种被称为空肠回肠旁路术（jejunoileal bypass）的手术，具有显著的减肥效果，但也引起一系列恼人的副作用，包括腹胀、腹泻、肛门灼热和脱水。寄居在旁路肠道内的细菌数量会不断增加，还会引起肝脏发炎。“每个人都意识到，一旦出现这种情况，就意味着五年之后患者将失去肝脏，”美国华盛顿大学的内分泌学家戴维·卡明斯（David Cummings）道。

目前的标准方法是Roux-en-Y胃旁路手术。这种手术最早是在1977年出现的。手术中，医生会将胃部分为上下两个部分——较小的上部和较大的下部，然后截断小肠，连到较小的上部。然后，旁路部分的小肠也与其他小肠连接，形成一个“Y”形，以便液体及细菌的流出，降低溃烂的风险。

即便在胃旁路手术的早期阶段，外科医生也注意到手术会快速影响代谢：患者的血糖在一周左右就已经调整到正常水平。1987年的一篇报告对397例手术进行了分析，最后的结论是，“尽管病人仍处于病态的肥胖状态，但这种快速改善令我们感到惊讶。”

患者说,他们不像手术以前那么饿了,饭量小了，零食也吃得少了。随着时间的推移,他们的食物偏好貌似也发生了变化；有报道说，这些患者通常会选择沙拉，而非甜点和高脂肪食品。卡明斯在记录中写道，这些变化似乎不能仅仅用胃部减小来解释。如果只是因为这个，病人会少食多餐。于是，这一令人疑惑的现象引发了大家的思考：饥饿感为什么消失了？

2002年,卡明斯与同事发现了第一个与旁路相关的生化标志物——饥饿素，这是一种由胃肠道细胞产生的“饥饿激素”。研究人员对20多位受试者血液中的饥饿素水平进行了监测，结果发现在正常情况下,空腹时，饥饿素水平会大幅上升,就餐后会降下来。而胃旁路手术则会抑制饥饿素水平的波动。

但要详细了解上述机制，则需要动物实验。美国麻省总医院减肥中心的负责人李·卡普兰（Lee Kaplan）在大鼠中开展了相关研究。从这么小的动物体内取出内脏真是一项艰巨的任务。他招募了一位来自希腊的年轻外科医生尼古拉斯·斯蒂洛普洛斯（Nicholas Stylopoulos）。于是，这两人连同其他几个研究小组一起，陆续发表了多篇关于术后动物机体变化的文章。报道显示，与人体研究结果类似，旁路手术使动物的血糖水平更加稳定，促进了新陈代谢，并让动物倾向于选择低脂肪，而非高脂肪含量的食物。

肠道菌群与生理变化

一个潜在的解释是，肠道微生物发挥了不可小觑的作用。2009年,亚利桑那州立大学坦佩分校的罗莎·克拉吉莫尼克—布朗（Rosa Krajmalnik-Brown）和同事收集了三位做了胃旁路手术的患者的粪便，对其中的细菌的基因进行了测序。结果显示，与肥胖和体重正常的人相比，这三位患者的肠道中，菌群的比例发生了明显变化，厚壁菌门（Firmicutes phylum）的细菌数量减少，变形菌类（Gammaproteobacteria）大量增加。克拉吉莫尼克－布朗说：“尽管样本量很小，但在统计学上，差异还是很明显,因为菌群变化极其显著。”

研究人员不知道为什么会发生这些特殊变化,但他们解释称，这可能是因为厚壁菌门的细菌会在氧气存在时死亡，胃肠道的缩短意味着原来可以在小肠中消耗完的氧气现在可以到达结肠。另一种解释是,这些变化也可能因为食物消化得更快而产生的。还有研究指出，做过胃旁路手术的大鼠，也会产生类似的肠道菌群变化。

虽然还不能下结论说，肠道菌群的改变，让患者的健康状况发生了好转，但确有一些迹象表明,微生物的改变与新陈代谢的变化有关。卡普兰和同事给肥胖小鼠做了胃旁路手术,然后将发生改变的肠道菌群移植到无菌小鼠体内。这些接受移植的小鼠并不肥胖,但移植后，体重仍然减轻了5%。

这项研究及其他证据表明,代谢调节始于肠道内,肠道可以将代谢信息传递至大脑、肝脏、胰腺、肾脏以及免疫系统。卡普兰说，“大量的信息是从肠道发出，这是一个相对较新的观点”。

例如,研究人员已经发现，胆汁酸具有信号传导的作用。胆汁酸本身的作用是，让脂肪发生乳化,促进脂类的代谢,但同时也可以充当激素,将信号传递给肠道内的受体分子，比如FXR。这是一种可由胆汁激活的受体，有助于调节葡萄糖代谢。密歇根大学医学院的神经科学家兰迪·西利（Randy Seeley）和同事决定看看，敲除小鼠的FXR后会发生什么。

研究人员为突变组和对照组小鼠均提供了过量的食物，直至它们变胖。然后，给这些小鼠做垂直袖状胃切除手术（vertical sleeve gastrectomy，该手术与胃旁路手术类似，会使胃部容积大幅缩小，但不对小肠做任何改变)。手术后一周,两组小鼠体重均显著下降。然而到了第五周,只有对照组小鼠可以保持减肥效果；突变组小鼠体重反弹至原来的水平——没有了FXR，以及胆汁酸传递的信号，减肥手术宣告失败。

有趣的是，对照组小鼠的罗氏菌（Roseburia，属于厚壁菌门）显著增多，而突变组小组则没有。罗氏菌在糖尿病患者体内往往会受到抑制，这说明FXR及其相关的信号通路，也许可以作为治疗糖尿病的作用目标。

目前，斯蒂洛普洛斯已在波士顿儿童医院成立了自己的实验室，他与同事在给大鼠做胃旁路手术时发现，与胃的较小部分连接的那段小肠，在手术后宽度和长度都会大幅增加。斯蒂洛普洛斯说,“至少是以前的两倍”，并且一直保持这种状态。这种改变是有道理的，因为没有一个全尺寸的胃, 那段小肠必须容纳大量的未消化食物。但其快速膨胀也需要大量能量,而能量来源于葡萄糖代谢。这个“新器官”开始消耗更多葡萄糖，并始终维持这种状态。斯蒂洛普洛斯说，“从本质上讲,这段小肠就变成了一个更大的、更饥饿的器官，比以前需要更多的葡萄糖。”

斯蒂洛普洛斯相信，这段小肠的“扩张”（而非热量摄入的减少）改善了人体的新陈代谢。他说：“手术之所以有效，是因为它改变了生理机能。”

不过，体重下降仍然很重要，因为这个过程会触发一系列生理变化，有助于控制糖尿病。

最大的问题

那么，在人体上，是否也有同样的变化呢？华盛顿大学圣路易斯分校医学院人类营养学中心主任塞缪尔·克莱恩（Samuel Klein）说，“这些都是非常出色的研究。在人体中是否也可以做同样的手术呢？”

克莱恩承认，就像小鼠实验的结果一样，患者接受胃旁路手术后的数天里，血糖水平开始有明显改善。克莱恩说，“但这可能是因为他们的能量摄入从原来的每天4 000卡路里减至400，胃腹部做过手术的人，术后都不会非常饿。”

做了胃旁路手术后，糖尿病的缓解率明显高于胃束带手术——这种手术是利用硅胶带挤压胃部，以限制食物的流动（见“减肥手术”）。动物实验表明,这是因为旁路在一定程度上改变了新陈代谢,而束带则没有。但克莱恩认为，糖尿病的缓解只是因为做旁路手术的人更容易减轻重量。

为了弄清楚这个问题，当做过旁路手术和束带手术的患者体重均减轻了五分之一时，克莱恩比较了两类患者的情况。在葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性和β胰岛细胞（负责分泌胰岛素）的功能等方面，两类患者均有显著改善。克莱恩说，“我们没有看到任何迹象”可以说明两组患者存在差异。值得注意的是，这项研究中所选取的受试者无一例糖尿病患者，因此克莱恩的团队目前正在糖尿病患者中重复这一研究。他说，“可能会得到完全不同的结果。”

不过, 克莱恩也认为，小鼠实验提供了一个相对快速的方法，可用来研究特定的生物学途径（如信号传导通路），以及验证某些推测，比如为何只有某些手术可有效控制糖尿病？为何某些病人的手术效果要比其他人更好？通过测试一些生物学途径,研究人员希望可以开发个性化的治疗方案（比如药物、益生菌、改变生活方式等），从而改善特定患者体内的“问题通路”。

在库尔库拉看来,动物研究能解决的最重要的问题是，为何病人对手术的反应各有不同，且无法预测。在希望实施手术的来访者讨论手术方案时, 库尔库拉经常会提到自己在去年发表的一项研究——她和同事跟踪观察了约2 500位做过各类减肥手术的患者。

结果表面，术后3年内，做束带手术的患者的体重平均减轻16%，约有29%的患者的糖尿病得到一定程度地缓解；在做胃旁路手术的患者中，这些数字分别是32%和68%。库尔库拉提到，总体而言，不论是哪一种手术，大多数患者在术后6个月内减重明显，但之后差异较大：有些人继续快速减轻，有些人的变化则趋于平缓，还有些人甚至会出现一定程度的反弹。这种不确定性在一定程度上解释了在符合手术条件的人群中，为什么最终只有少数人会选择做手术。在库尔库拉所在的医疗中心，每年约有1 500人参加分享活动，了解减肥手术的相关知识；其中有1 000人愿意和外科医生讨论，但最终只有700人选择做手术。

 “最大的问题是,哪些因素可以预测或影响手术效果，目前还不清楚，”库尔库拉说。临床研究已经确定了一些不利因素，比如缺铁、肝纤维化、年龄50岁以上等。这些均与减肥效果不好有关，但没有一项是绝对的。库尔库拉说，“唯一确定的是，我们需要找到更好的生物标志物，那些从事基础研究的同事正在为此而努力”。

本文作者 弗吉尼亚•休斯是美国纽约的科学记者。