互动科普

从“聪明鼠”到“聪明人”

“一般说来，科学研究是一个漫长的过程。就好像种一棵果树，需要多年的耕耘，才可能有收获。但也存在诸多风险，你很可能会颗粒无收。”

在本期《环球科学》的封面故事中，钱卓和同事们一道，经过长达8年的实验，终于能够准确地读懂小鼠的“心思”。破译了大脑的记忆密码，也就意味着我们可以通过仪器来监测他人的记忆和意识，具有人类思维方式的机器人也不再是梦想——这一切，不但奠定了钱卓在全球神经科学领域的领军地位，也拉开了一个激动人心的智能时代的序幕。

2007年7月，钱卓接受记者采访时，表现出来的，是投身科学之初的那种执著，和面对名利时不同寻常的谦逊和风轻云淡——尽管在这时，他在生物学领域的成就早已征服了世界。

聪明鼠之父

1999年，一只名叫“杜奇”的小鼠成为科技界的明星。

杜奇生活在美国普林斯顿大学的分子生物学实验室中。让它超越自己的同胞、闻名世界的，是它拥有同类小鼠无法比拟的智力：学东西学得更快，记忆维持得更长，对于新环境的适应能力更强。这就是让整个世界为之疯狂的“聪明鼠”。

制造这只聪明鼠的，就是当时在普林斯顿大学任教的钱卓。

据钱卓回忆，当时，他已经知道NMDA受体是重要的记忆分子开关，但它由几个亚单位组成，研究了这些亚单位的生理特征后，他认为NR2B可能是调节NMDA受体功能的关键分子。

为了证实自己的推测，钱卓和同事决定以老鼠为试验对象。

一般说来，研究大脑中某个基因的功能时，科学家往往会敲除这个基因，看大脑的哪些功能因此出现缺陷，这样就可以确定这个基因的作用了。钱卓对此作了一个形象的比喻：“就像你通过拆除汽车的轮子，拔掉点火器，或往发动机里灌水等，来判断汽车是如何工作的。” 但这种敲除基因的方法，存在一个缺陷：很多基因被敲除后，大脑功能几乎陷于瘫痪。研究人员自然也就没有办法来确定哪些基因是最关键的。

正是看到了这个缺陷，钱卓决定反其道而行之——不是敲除基因，而是增强大脑中某个基因的功能，观察它对小鼠记忆力的影响。

将NR2B基因转入“杜奇”的大脑中，奇迹开始出现了：杜奇的记忆比以前活跃得多，也显得比自己的同类聪明得多。其中有一个实验是这样的：给“杜奇”一个塑料盒子，第二天又给它另外一个塑料盒子，它知道这个盒子与脑子里记住的前一天的盒子不同，在盒子上嗅来嗅去。而一般的老鼠的反应很平淡，都以为就是前一天的那一个。

1999年9月2日，当钱卓在《自然》上发表自己的研究成果时，整个科学界都沸腾了。因为它暗示了这样一个美妙的前景：“实验结果表明，利用基因改造这一生化手段增强哺乳动物的智力是可行的。”也就是说，人类可以通过改造基因变得更聪明！

“聪明鼠”成为1999年世界十大科技成就之一，精明的普林斯顿大学立即为“聪明鼠”申请了专利，并开始着手商业开发。

也正是从那一年开始，“聪明鼠之父”钱卓成为生物科学界举足轻重的人物。

与大脑“结缘”

在生物学领域取得如此骄人成就的钱卓，最初进入这个领域，却是因为“无知和误会”。

钱卓坦率地告诉记者，高中时的他，最喜欢的科目是数学，报考生物专业，完全是“无心插柳”：“高三时，我偶然看到一篇报道‘仿生学’的文章，顿时就对它产生了兴趣，由于当时无人指点，就在高考时选择了与之‘相近’的生物学专业。直到大一学习植物分类学时，我才恍然意识到，所选的专业与我想象中的‘仿生学’有很大差别，当时很有些失落。”

好在，这种失落并没有持续太久。钱卓很快便振作起来，开始有意识拓宽自己的兴趣。当时，他旁听了电子学和英语快班的课程。在同学眼中，这是“不务正业”的表现。但钱卓有自己的想法：“上这些旁听课没有任何压力，不用参加考试，学到的东西却不少。”而他对自己这段求学生涯的总结也很有意思：“虽然总体成绩算不上出类拔萃，但感兴趣的几门课却学得很不错。” 后来的事实证明，这些凭兴趣学到的知识，对钱卓的研究很有帮助。

也正是在这段时间，钱卓开始对脑科学产生兴趣。“大二时，班上组织同学参观著周绍慈教授和翁恩琪教授的实验室，就是在这里，我第一次听到脑细胞放电时产生的‘噼噼啪啪’的声音，使我一下子对探索大脑的奥秘产生了强烈的兴趣。”此时，周、翁两位教授正在组织电生理兴趣小组，钱卓得知后，立即加入。两位老教授学识渊博，是我国著名的神经学家，在他们的言传身教下，钱卓进步明显，对大脑的兴趣也日益高涨。

1984年，钱卓从华东师范大学毕业，到华东理工大学任教。但他对脑科学的兴趣，并未因为工作繁忙而有任何衰减。反而，他以一种旁观者的眼光，来审视整个中国的脑科学研究。当时，中国的生物技术还未起步，不管是实验条件，还是科研思路，与欧美发达国家相比，都有很大的差距。

上个世纪80年代，改革开放后第一次出国潮在知识分子中兴起，一大批有志青年纷纷走出国门，去发达国家接受先进科学理念的洗礼。钱卓也作出了一个重大决定：赴美留学，学业有成后，回国为国家培养更多、更优秀的科研人才。

这个决定，成为了他学术人生的转折点。

求学美国

1986年，钱卓告别亲友，只身赴美，去实现自己的“脑科学之梦”。

刚踏上美国的土地，钱卓就面临一个两难抉择。那时，生物化学是热门学科，也是基础学科，很多研究都要用到生物化学知识。钱卓既想学生化，又舍不得放弃脑科学，“鱼和熊掌”怎样才能兼得？一个人的出现帮他解决了这道难题。莱斯特·德鲁斯（Lester Drewes）教授时任明尼苏达大学生物化学系的系主任，同时又是有名的神经学家。于是，钱卓奔赴明尼苏达大学，师从德鲁斯。

虽然有名师指点，钱卓在美国的第一步还是走得极其艰难。

口语能力差是中国留学生的通病。钱卓也不例外。直到今天，回忆起那段日子，他还不胜感慨：“初到美国的3个月，每天上课都像在听天书。印象最深的是第一次上生化课，老师在开讲时提到一个单词hemoglobin（血红蛋白），听起来非常耳熟，但就是想不起来什么意思，等我终于想到的时候，课也结束了。”当时，很多留学生因为无法解决语言难题，不得不放弃学业。但钱卓性格坚毅，对于自己想做的，从不轻易放弃。经过努力，他终于突破了语言关。

经过5年奋斗，1990年，钱卓终于顺利拿到博士学位，父母亲朋都很为他高兴。但这时的钱卓，注意力完全被一个问题所吸引：学习与记忆过程是如何形成的？这个看似简单的问题，却是脑科学界最大的谜团之一，无数科学家皓首穷经，也未能取得突破。单凭钱卓自身的力量，自然很难找到问题的答案。于是，他把目光转向哥伦比亚大学，毅然投奔到坎德尔教授门下做博士后研究。坎德尔教授是20世纪最出色的神经生物学家之一，在记忆研究领域有过突出贡献（他在2000年获得了诺贝尔生理学或医学奖）。能与这样的大师级科学家合作研究，非常有利于拓展自己的视野和提升科研实力。

很快，钱卓开始在学术界崭露头角。在哥伦比亚大学的3年半里，他在小鼠身上发现了不少受到大脑活动调控的基因。对于钱卓的发现，坎德尔不吝赞美之词，称为“very beautiful science”。此外，他还首次应用差异筛选技术（differential screening technique），克隆了一系列依赖于大脑活性的即早基因（brain activity-dependent immediate early genes），如Arc基因和tPA基因等。

头顶明尼苏达大学博士和哥伦比亚大学博士后的光环，钱卓要找一份赚钱多的工作，应该是轻而易举的事情。但钱卓再一次作出让人们大跌眼镜的选择。

这时的钱卓依然醉心于学术，困扰他的问题变成：“那些基因的表达为什么会受到外界刺激的影响？这些基因对大脑活动和动物行为又有什么影响？”

要回答这两个问题，就需要深层次的分子生物学知识。而此时的钱卓，尽管在神经科学领域取得了一定成就，但对分子生物技术领域的造诣却不足。意识到这一缺陷将是科研道路上的拦路虎，钱卓立即就作出了再做一次博士后研究的决定。

这一次，钱卓的目的地是麻省理工学院，著名生物学家利川根进成为他学术生涯中的第3位导师。利川根进是分子生物学领域的泰斗，曾在1987年获得诺贝尔生理学或医学奖。在求学生涯中，能连续接受两位获得诺贝尔奖的大师的教诲，是非常罕见的。从某种意义上说，也体现了生物学界对钱卓的肯定。至今，钱卓仍然感谢这两位导师对他的帮助：“在两位诺贝尔奖得主的实验室学习，不仅在科研上让我受益匪浅，同时使我对美国大型实验室的运作有了很多直观的了解。”

如果说，此前的十几年是在积蓄能量，那么在麻省理工学院的3年半，钱卓对记忆的研究逐渐步入正轨。

Cre/loxP系统是一种对转入基因进行组织特异性、定点操作的基因重组系统，一般用于对细菌等微生物的研究。钱卓却将这个系统用在小鼠身上，成功抑制了NMDA受体的活性（这个受体位于小鼠大脑海马区的CA1 区域，参见封面故事）。由此产生的小鼠表现出明显的记忆缺损，证明了NMDA受体在记忆形成过程中的关键作用，也为后来的研究奠定了坚实的基础。

不久，这一重大发现便发表在著名的学术杂志《细胞》上。看到论文后，坎德尔教授立即给予高度评价：“这真是一流的研究工作。”钱卓不拘泥于传统的创新精神在这次研究中体现得淋漓尽致。一位同事这样说道：“在生物学的其他研究领域，使用Cre/loxP系统的人不在少数，但钱卓却是第一个将这一系统用于神经生物学的科学家。”而由他开创的Cre/loxP介导的条件性基因敲除技术，更是被世界上的许多实验室所采用。对于一个生物学家来说，自己发明的方法能得到同行的广泛认可，绝对是一个巨大的荣誉。

1997年，著名的普林斯顿大学为了加强科研力量，向年轻有为的钱卓伸出橄榄枝，请他加盟该校分子生物学系，并为他组建单独的实验室。在那里，钱卓用了不到3年的时间，就研制出“聪明鼠”。

 新的起点

2001年，钱卓接受华东师范大学的邀请，回到阔别16年的母校。当年10月，在相关单位的帮助下，钱卓为母校组建了脑功能基因组学研究所，并承担了多个研究项目。

 十几年来，钱卓始终处于科学的最前沿，在辉煌成就的背后，少不了艰辛与挫折，但他总是坦然面对：“一般来说，科学研究是一个漫长的过程，就好像种一颗果树，需要多年的耕耘，才可能有所收获，但也存在各种风险，可能会颗粒无收。当然，当你自己最欣赏的论文被好杂志拒绝接收的时候，可以说是最痛苦的。不过十几年来，我已经习惯了。”

“聪明鼠”、“记忆密码”足以使钱卓载入科学的史册，但在他看来，这只是一个开端，因为在他心中已经有了一个更加宏伟的研究计划：类似“人类基因组计划”的国际“大脑破译计划”。

最后，当记者请他对国内的科学研究提点建议时，他满怀感触地说：“美国的科研体制能宽容探索中的失败，我也希望我们国家在大力提倡科研创新的时候，尽量避免急功近利的评判标准，以及片面地追求《自然》、《科学》、SCI论文等表象指标，这样可能有悖与真正的科学精神，甚至会导致一些学术上的不端行为，从而影响国家和学校的整体声誉。因此，我们国家应该尽快地建立一种稳定有效的、真正能鼓励创新的科研体制。”