互动科普

玩游戏治疗自闭症

目前，自闭症依旧是待解的医学谜题，但现有的一些疗法具有一定的疗效，而且更多的治疗手段正在涌现。

撰文 尼古拉斯·兰格（Nicholas Lange） 克里斯托弗·J·麦克杜格尔（Christopher J. McDougle） 翻译 程田林 审校 仇子龙

16个月时，杰登不再像过去四五个月那样，喊出“妈妈来”、“捡”这些简单词汇，也不会叫姐姐的名字“艾比”（Abby）。家人叫他的时候，他几乎从不理会。一天，一个大茶杯突然在杰登身边掉落，他却视若无睹。儿科医生劝母亲阿德里安娜，无需过分担心杰登的行为，因为儿童往往呈现出波浪式发育，男孩尤其如此，此外男孩的语言发育也比女孩来得晚。在医生的建议下，阿德里安娜和杰梅因带杰登去耳科检查了听力，结果表明一切正常。

18个月时，杰登的情况进一步恶化，当时他高烧达40度，被送去急诊。可是全套的医学检查也无法找出杰登的病因，父母只好把杰登带回家。高烧最终退去，但此后，杰登再也没有说过一句话，听到自己名字也无动于衷，而且只跟母亲有眼神交流。

哪怕到了22个月，发生在杰登身上这些令人忧心的事件仍无减少的迹象。如果想要某样东西，他会抓住阿德里安娜或是杰梅因的手拉他们过去。他仍然对玩具车车轮着迷，乐此不疲地转着车轮。此外，他还沉迷于iPad上的米老鼠视频，一遍又一遍地看，直到被勒令停止。杰登还喜欢咔嚓咔嚓的蒸汽火车头托马斯（电视卡通形象），沉浸在它发出的刺耳的声音之中。终于，阿德里安娜和杰梅因决定，带杰登去附近的早期自闭症干预诊所进行诊断。自闭症又称“自闭症谱系障碍”（autism spectrum disorder），主要特征是不同程度的交流障碍、重复刻板行为（比如不停地摆动，不知疲倦地聆听重复的声音）。

在对杰登进行数小时仔细观察，并听取父母的详细描述后，诊所的心理医生告诉阿德里安娜和杰梅因一个残酷的消息，他们的孩子的确患上了自闭症。夫妻二人暗自思忖——难道是自己的教养方式不当，让儿子患上了自闭症？阿德里安娜对当时的情形仍记忆犹新：他们虽然早有怀疑，但面对诊所的诊断结果，当工程师的丈夫却一时难以接受。而阿德里安娜作为一名在特殊教育领域工作了12年的教师，则要冷静一些。她不断告诉自己“我不能放弃”，同时用另一句格言鼓舞自己：“如果我不能给他所需要的一切，还能有谁呢？”

阿德里安娜和杰梅因抚养杰登所经历的一切，也正是每年数千名新增自闭症患儿的家长所经历的。对于医生来说，自闭症依然是一个未解之谜，很考验医生的诊断能力。从上世纪70年代，精神病学家利奥·坎纳（Leo Kanner）发明“早期幼儿自闭症”（early infantile autism）这一术语起，科学家们一直在寻找客观的诊断标准——自闭症的致病源头，到底是一个分子、一个基因、大脑回路的电信号，还是脑容量的大小差异？

研究人员使出浑身解数，希望找到自闭症发病的生物学机制，以促进诊断和治疗。目前，已有药物能够控制自闭症患儿的焦虑、抑郁以及暴躁等症状，但还没有可治疗自闭症基本症状的药物通过美国食品及药品管理局（FDA）的认证，这些基本症状包括语言和社交障碍、重复刻板行为等。 

情势十分紧迫。单在美国，有记录的18岁以下自闭症患者就有约80万人，且这一数字仍在持续攀升。自闭症患者人数增多，一方面源自筛查频率增加——近6年来，美国儿科学会（American Academy of Pediatrics）一直建议所有18～24个月大的婴儿进行自闭症相关检查；另一方面则与自闭症的诊断标准不断放宽有关。不过，即使筛查频率与诊断标准维持原样，需要帮助的家庭总数仍十分庞大。

自闭症的治疗前景虽然看似暗淡，但仍有不少鼓舞人心的进展。近几年，研究人员发现，很多非药物疗法，能给杰登等自闭症患儿带来极大帮助。通过行为治疗（如在妈妈讲话时，要看着妈妈），尽早让自闭症患儿具备一定的社交能力，患儿就有可能不必进入特殊学校，而是像正常人那样，进入普通小学、初中读书，并在成人后工作、成家。而且在未来数年中，新技术有望在儿童两岁前，便给出确切的诊断，治疗自闭症基本症状的药物，也有望出现，这些都将与行为疗法一起，更好地治疗自闭症。 

早期行为疗法 

对那些新近确诊的自闭症患儿父母而言，为特效药等上十年，是一种巨大的折磨。不过，其他治疗方案，也许可以将患儿父母从绝望中解救出来。最新研究显示，自闭症患儿的大脑仍具备学习能力，并可对行为疗法做出响应，这种疗法旨在加强自闭症儿童的社交及语言技巧，改善患儿的一种常见缺陷——难以适应周围的世界。幼儿大脑的可塑性预示着，专业人员或是父母对患儿进行一对一强化治疗，有望缓解患儿的语言及社交障碍，而这正是自闭症的一个重要特征。

早期丹佛模式（Early Start Denver Model，ESDM），是一种源自发展心理学（developmental psychology）及应用行为分析（一项改善认知、语言和社交技巧的技术）的早期干预疗法。ESDM治疗师试图解决自闭症患儿无法理解社交暗示（如面部表情、肢体语言和话语）的问题。ESDM以及其他疗法，如集中注意力疗法（Joint Attention）、象征游戏疗法（Symbolic Play）和参与及调控疗法（Engagement and Regulation），都力图引导患儿将注意力转向人的面部表情和声音。健康幼儿更关注人脸而非积木，自闭症患儿恰好相反，他们通常更关注物体而非父母凝视的目光。

ESDM治疗师会想方设法鼓励患儿集中注意力。他们向患儿展示玩具，并邀请患儿为玩具取名；当患儿注意到玩具后，治疗师会与他们分享并一起游戏。治疗师努力让患儿参与多轮游戏，培养他们对社会活动的兴趣，并会在游戏过程中教给患儿社交技巧。

现在，ESDM疗法已经被证实有效。在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的资助下，杜克大学的杰拉尔丁· 道森 （Geraldine Dawson）与加利福尼亚大学戴维斯分校的萨利·J·罗杰斯（Sally J. Rogers）对ESDM疗法的疗效进行评估，他们的研究结果，为自闭症早期干预的有效性，提供了迄今为止最坚实的证据。

18～30个月大的患儿，经过两年ESDM疗法密集训练后，与非ESDM疗法组的患儿相比，更愿意关注人的面部表情。在认知测验中，ESDM疗法组的患儿得分更高：与非ESDM疗法组的患儿相比，他们的发育商（developmental quotient，衡量婴幼儿心智发展水平的核心指标之一）平均提高了10.6个百分点。虽然一些与自闭症并无直接关系的症状，如焦虑和抑郁并无明显改善，但患儿社交困难和刻板行为的严重程度却有所降低。

大脑成像结果显示，在ESDM疗法组，患儿的大脑结构也发生了可喜的变化，与非ESDM疗法组的患儿相比，前者大脑中与面部识别相关的脑区更加活跃。实际上，ESDM疗法组患儿的大脑反应已与正常的四岁孩童并无差异。研究人员通过脑电图 （EEG）发现，这些患儿大脑海马区（hippocampus）的θ脑电波强度（即信号能量）也得到了提升，这意味着患儿的注意力及短期记忆水平都增强了。

通过脑电图，研究人员还发现，ESDM疗法组的患儿的大脑中，海马区等多个脑区中，α脑电波的强度也在减弱。低强度α脑电波意味着，大脑更关注人的面部表情。θ脑电波增强和α脑电波减弱，都反映大脑皮层电活动的加强，特别是与面部识别相关的前额叶与前扣带回这两个区域。据此，研究人员推测，ESDM疗法能够促使患儿大脑发生改变，这或许可以解释他们在认知测验中得分较高。

只有经过两年超过2 000小时的高强度治疗后，ESDM疗法才能给患儿带来如此显著的改变，这意味着每周五天、每天两次，每次两小时的训练强度。如果有药物能取代或加速这一过程，对患儿及其家庭来说，将是一个好消息。最新研究已经瞄准了几种药物，期望能通过这些药物缓解包括社交障碍、多动、注意力不集中、重复刻板行为及睡眠障碍在内的多种症状。

流行的观点认为，一种叫催产素（oxytocin）的激素能够达到类似ESDM疗法效果。在科普杂志中，催产素常被冠以“拥抱分子”、“道德分子”或“诚信激素”的称谓，占据头版头条。在医学院的教科书中，催产素最为人所知的，是它在怀孕过程中扮演的角色——它让准妈妈的身体做好生产的准备。当催产素水平升高时，准妈妈的乳房会涨大并充满乳汁，然后分娩。过去的25年里，研究人员已经认识到，催产素在男性中也同样存在，它能促进母子情感，维系朋友间的信任，甚至能激发准爸爸对宝宝的牵挂之情。

研究人员之所以认为催产素能治疗自闭症患儿，源自以下发现：通过静脉或是鼻腔给予自闭症患儿一剂催产素后，他们能很快判断出一名新近结交的朋友是“吝啬”还是“友善”，而治疗之前他们通常很茫然。基因研究显示，先天具有CD38基因（参与催产素的合成过程）缺陷的小鼠，会表现得多疑，识别能力也会下降。这一实验结果进一步证实，催产素分子是一种普遍的“社交催化剂”，对自闭症患者意义重大。此外，研究人员还发现，自闭症患者体内催产素受体（一种能够与催产素结合，并将相关信息传输至特定神经元的蛋白）含量较少，这是导致患者体内催产素水平低的原因。

这些发现为后续大规模研究铺平了道路。目前，NIH已斥资1 260万美元，鼓励5家研究机构开展一项催产素鼻腔给药研究。研究过程中，患者被随机分为治疗组和对照组。这项名为“催产素改善自闭症患者社交行为研究”（The Study of Oxytocin in Autism to Improve Reciprocal Social Behaviors ,SOARS-B）有望在数年内确定，催产素能否成为自闭症常规疗法的一部分。尽早确认催产素的疗效非常重要，因为“打败自闭症联盟”（Defeat Autism Now！一家致力于自闭症研究的组织）已经在让众多患儿使用催产素。然而到目前为止，还没有足够的证据支持催产素的使用。如果SOARS-B研究能证实催产素的疗效，可能会用于辅助ESDM疗法，这样能让患儿“做好准备”，更好地接受行为治疗师的“改造”。 

改造受损基因

要想治愈或减轻自闭症症状，可谓任重道远，需要对自闭症患者心理和生理问题背后的生物机制，有更清晰的认识。自闭症主要源自遗传，但至今机理尚不明确，探寻自闭症相关的基因突变，是一项充满挑战性的工作。有研究显示，自闭症的发病与400～800个基因的变化有关，比如基因拷贝数变异（copy number variants，基因拷贝的数量异常）。

研究人员一直试图破解自闭症背后复杂的遗传机制。2013年1月，振奋人心的发现终于出现了。一项研究声称，自闭症的遗传机制并没有想象中那般复杂。该项目筛查了美国犹他州9个家族55名患者的遗传信息，发现了153种自闭症患儿独有的基因拷贝数变异，以及其他文献记载的与自闭症相关的185种基因拷贝数变异。通过自闭症遗传资源交流库（Autism Genetic Resource Exchange，AGRE）及费城儿童医院（Children's Hospital of Philadelphia，CHOP），研究人员又比较了1 544名自闭症患儿和5 762名对照人群（对照人群之间，以及与前面提到的犹他州的孩子间都无血缘关系）的遗传信息，看能否筛选出同样的基因拷贝数变异。严格的分子筛查最终将目标锁定在15种新的家族性基因拷贝数变异，和文献提到过的31种基因拷贝数变异，这些基因拷贝数变异在自闭症患者中最常见。

要阐明基因拷贝数变异引发自闭症的机制，并弄明白其他非遗传致病因素（如子宫内激素失衡、环境中化学物质等）对自闭症发病的影响，研究人员还有许多工作要做。不过，上述重要研究提供了足够的证据，排除了许多早先认定的、与自闭症相关的基因拷贝数变异。

尽管通过严格筛选，大幅减少了潜在致病基因的数量，研究人员依旧没有找到自闭症最关键的致病基因。大多数情况下，自闭症都涉及多个基因，每一个都可能在自闭症发病过程中扮演一定的角色。这些基因常常含有“新生突变”（de novo mutations），即突变在受精卵时首次出现。

有一部分自闭症患者起因于单基因突变，这种病例比较少见，约占自闭症总人数的5%，但对病理研究很重要。科学家正努力研究这类罕见的单基因突变患者的发病机理。对单基因突变患儿的心理与分子异常进行研究，能够提供一些线索，有助于弄清多基因突变患者的致病机理。

研究人员对单基因突变导致的几种自闭症类型已经有了初步认识，这些患者除自闭症的基本症状外，还有很多种与自闭症无关的症状。一个突出的范例便是雷特氏综合征（Rett syndrome），它多发于女孩中，并且会破坏患者大脑回路的发育。这类患者的智力很难评估，时常出现严重的自闭症症状，导致丧失已有的语言能力和初步运动能力。研究人员重点研究了胰岛素样生长因子1（insulinlike growth factor 1，IGF-1），这种药物能激活发育停滞的大脑回路，从而改善相关症状。通过实验发现，患有雷特氏综合征的模型小鼠，经过IGF-1衍生药物的治疗后，症状明显减少。目前，一项针对50名自闭症患儿的小规模实验，已通过最初的安全测试，进入评估IGF-1衍生药物疗效的阶段。

自闭症发病原因多样，病情严重程度因人而异，患者大脑中调控基础社交行为和社交技巧的大片脑区都受到疾病的影响，可以说，自闭症是一种非常复杂的病症。越早诊断出病症，患者恢复的可能性就越大，但要想在幼儿18个月时准确检测自闭症症状，进而设计出修复受损脑细胞的治疗方法，研究人员需要借助多方面的力量。为了探寻更好的诊断方法，完善诊断标准，研究人员将目光转向了大脑成像。现在，已经有一些研究开始用大脑成像技术，对语言能力严重缺失的自闭症患者（具有这类症状的患者，占自闭症患者总数的40%）进行大脑成像分析。 

干细胞工程

为了开发新的疗法，研究人员在实验室开展了一系列针对干细胞的研究。研究人员先从患者身上，通常是皮肤部位，分离得到某种细胞，然后将其诱导成干细胞，即诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells）。接下来，研究人员再将这些细胞分化成脑细胞，如神经元或是神经胶质细胞。此外，研究人员也可以从自闭症患儿冷冻保存的脐带血中，获取干细胞，进行以上研究。这样，研究人员就可以得到与自闭症患者脑部神经元或胶质细胞类似的细胞，它们同患者体内细胞具有一样的遗传突变。

对制备所得神经元进行基因分析，找出其中的致病基因，将有助于诊断相应患者的自闭症类型，及病情的严重程度——是否严重到完全无法言语。此外，如果某一种药物，能够在这些培养的细胞中产生良好的反应，比如用药后神经细胞之间开始形成更好的连接，那么这一药物对患者很可能也有效。也许有一天，医生们能够利用这些技术，实现对症下药。

从长远来看，我们甚至还有更妙的设想，当然今天的科学水平还达不到那一步：我们可以先在实验室制备患者的干细胞，通过基因改造，将干细胞中那些导致自闭症的缺陷基因加以修正；再通过移植的方式，将这些改造后的干细胞，植入自闭症患儿体内；最后，让他们接受ESDM等治疗性学习训练。当然，这一系列设想目前还只停留在理论阶段。不过，这种将基因改造与行为疗法合二为一的治疗方法，可以在细胞和分子水平重塑神经系统，有望明显改善患者的社交困难和重复行为。如果这个畅想，在未来的某一天真能实现，那阿德里安娜与杰梅因的孩子杰登，也许就可以恢复健康，世界上也就能多一个幸福家庭了。

本文译者 程田林是中国科学院上海神经科学研究所博士研究生。

本文审校 仇子龙是中国科学院上海神经科学研究所研究员，主要研究方向为自闭症的神经生物学机制。