互动科普

在生命世界中，左旋氨基酸居于绝对主导地位。近年来，科学家才在细菌之外的生物体中发现了右旋氨基酸的存在，而这些奇异的少数派甚至给疾病治疗带来了新的思路。

撰文：莎拉·埃弗茨（Sarah Everts） 翻译：方葛敏 审校：刘磊

人们曾经认为，右手螺旋氨基酸在高等生物中发挥的作用非常小，因为右手螺旋氨基酸与大多数植物和动物的分子装置不匹配，从而无法在其中发挥作用。然而近些年来，生物学家在许多意想不到的地方，发现了各种具有生物活性的右手螺旋氨基酸，例如龙虾释放的求爱素、秘鲁本土猎人使用的迷幻药等。最有趣的是，右手螺旋氨基酸在人体生理中也发挥了重要作用，它们在研发新型疗法方面具有极大潜力，如治疗囊性纤维化、精神分裂症和黄斑变性。

所罗门·斯奈德（Solomon Snyder）是美国约翰斯·霍普金斯大学的一名神经科学家，他在研究大脑中右手螺旋氨基酸的功能方面做了许多前瞻性工作。他表示，发表第一篇有关右手螺旋氨基酸的文章时，他遇到了相当大的阻力。然而对他来说，这些化学物质十分迷人，因为它们看起来像是“打破了哺乳动物生物学的第一定律”。他说，“就像大多数科学领域中的情况一样，每当出现全新的或者不同的东西时，总会有人说‘太荒唐了’”。

从生物化学的角度来说，将左手螺旋氨基酸转换成与其镜像对称的分子只需几个简单步骤。因此，在进化过程中，生物体应该尝试过合成右手螺旋氨基酸。哈佛大学医学院的细胞生物学家理查德·洛西克（Richard Losick）说，“大自然非常聪明，早就开始利用右手螺旋氨基酸，只不过人类很晚才认识到这一点”。

意外的发现

左手螺旋氨基酸如何打败其“同胞兄弟”右手螺旋氨基酸，而成为生命世界的主宰者？尽管早在19世纪末，科学家就发现了右手螺旋氨基酸，并描述了它们的特征，但是长期以来，人们都没有真正注意到这类氨基酸所具有的各种生物学功能。一些科学家认为，左手螺旋的优势源于宇宙的“一次抛硬币行为”。美国乔治·梅森大学从事生命起源研究的地球物理学家罗伯特·哈森（Robert Hazen）认为，最早出现的可以自我复制的化学实体（chemical entities），可能碰巧使用了左手螺旋氨基酸，这个偶然的偏好一直“继承了下来”。另一种流行的理论认为，在早期的银河系中，一颗快速旋转的恒星发射的偏振光选择性地破坏了右手螺旋氨基酸，因而提高了左手螺旋氨基酸成为生命物质组成单元的几率。这两种形式的氨基酸也被称为L-氨基酸和D-氨基酸，分别是拉丁文里“左”（laevus）和“右”（dexter）的首字母。

斯克里普斯研究所生命起源方面的专家杰拉德·乔伊斯（Gerald Joyce）解释说，一旦这种选择确定下来，进化就有了明确的方向，使得占据主导地位的氨基酸分子持续存在下去。“打个比方，在西方国家，人们习惯于用右手和别人握手致意。假如所有人都同意用左手的话，那么用左手来握手致意也将是行之有效的。但是，如果没有统一的规定，人们将会遇到很多尴尬”。因此，细胞内的大多数分子装置，比如合成氨基酸的酶、把氨基酸“串接”起来形成蛋白质的核糖体，都只能“兼容”L-氨基酸，而无法兼容D-氨基酸。

其实，生命世界早期做出的偏向于左手螺旋氨基酸的选择，可能会影响其他种类的有机化合物“用左手或右手的习惯”，如糖类分子。在过去十年间，许多研究组已经证明，在实验室模拟的“原始汤”（primordial soup，40亿年前地球上的“生命摇篮”）中，由于一些复杂的化学原因，占主导地位的、简单的左手螺旋氨基酸，更倾向于促进右手螺旋的糖类分子的生成，而这种结构的糖类分子的确普遍存在于整个生物界。

20世纪90年代，当斯奈德发现一些右手螺旋分子在人类大脑中充当神经递质后，这些违反天然氨基酸左手螺旋规则的“特例分子”开始受到广泛关注：2002年，悉尼大学的化学家菲利普·基克尔（Philip Kuchel）确认，鸭嘴兽毒液中含有D-氨基酸；2009年，哈佛大学和霍华德·休斯医学研究所的研究人员报道，在细菌的细胞壁中，一些D-氨基酸发挥着特殊功能；2010年，研究人员发现，由很多细菌形成的“生物膜”（详见MORE INFORMATION）似乎把D-氨基酸当做一种信号分子，来决定“生物膜”何时分散。

在人体中，D-天冬氨酸是一种与大脑发育有关的神经递质。同时，D-丝氨酸和L-谷氨酸协同合作，共同激活一系列对于突触可塑性（synaptic plasticity）至关重要的神经分子，而突触可塑性是学习和记忆形成的关键。D-丝氨酸似乎也在精神分裂症中发挥了重要作用。研究发现，精神分裂症患者大脑中D-丝氨酸的含量比正常人低得多。因为这一发现，一些制药公司开始寻找可以提高患者大脑中D-丝氨酸含量的方法，这或许会成为治疗精神分裂症的新方法。然而，D-丝氨酸含量过高也会导致其他问题。对于患有中风的病人，D-丝氨酸含量过高会导致更严重的大脑损伤。因此，研究人员也正在努力研发可以降低D-丝氨酸含量的药物，以减轻中风带来的大脑损伤。

人体内的细胞工厂只能合成L-氨基酸，因此，让研究者感到困惑的是，我们怎么会拥有D-氨基酸？斯奈德发现，大脑细胞并不是从头合成D-丝氨酸。相反，大脑细胞中有一种可以将L-丝氨酸转化为D-丝氨酸的酶。这是一种精巧的策略，巧妙地利用了细胞内已经存在的大量L-丝氨酸。

其他生命系统也采取类似的方式，生成含有D-氨基酸的多肽（多个氨基酸组成的短链），比如鸭嘴兽的毒液。在这些情况下，生物体内可靠的核糖体将常规的L-氨基酸组装成多肽。随后，某种酶将多肽中单个的氨基酸从L构型转变为D构型。奥地利科学院的化学家金特·克赖尔（Günther Kreil）指出，通过借用细胞内合成L-氨基酸或将L-氨基酸组装成多肽的“机器”，生物体就不需要进化出一整套酶系统，专门负责右手螺旋分子的生物合成。值得一提的是，2005年，克赖尔在南非树蛙的毒液中发现了一种可以合成D-氨基酸的酶。

克赖尔对树蛙毒液产生兴趣，源于当初听到关于秘鲁马采斯人（Matsés）的传闻。在狩猎仪式上，马采斯人会用一种含有D-氨基酸的多肽作为强效致幻剂，这种多肽是在一种被称为双色叶泡蛙（Phyllomedusa bicolor）的树蛙皮肤上发现的。马采斯人首先灼烧他们自己的胸脯，然后将这种树蛙皮肤的提取液涂抹在烧焦的伤口处。这使他们立即出现腹泻和心悸，然后短暂地失去知觉。醒来后，他们会觉得自己的感官变得更敏锐，而且似乎拥有了一种超人的力量。克赖尔说，这种树蛙多肽几乎完全由L-氨基酸组成，只有一个D-氨基酸，但如果缺少这个D-氨基酸，就不会有任何致幻效果。

奇异的右旋

尽管D-氨基酸在许多生命体中都以毒物的形式出现，但在某些生物中，D-氨基酸也有友好的一面。例如，龙虾用D-氨基酸来求爱，以及保持体内的盐浓度。

一些研究人员正在寻找右手螺旋分子在各种生物体中的新奇功能，不过，D-氨基酸最主要的使用者仍然是微生物。许多细菌利用一种被称为“肽聚糖”（peptidoglycan，含有D-丙氨酸等多种D-氨基酸）的“黏性糖–蛋白”基质来构建细胞壁。2009年，哈佛大学医学院和霍华德·休斯医学院的马修·沃尔多（Matthew Waldor）发现，细菌也可以利用D-蛋氨酸和D-亮氨酸作为“黏合剂”，加固肽聚糖结构。这些D-氨基酸还可以改造邻近细菌（甚至是不同种类的细菌）的肽聚糖结构。沃尔多说，这一发现表明，微生物可能利用D-氨基酸来协调多种生命活动，如发出荧光、形成“生物膜”。一些研究者可能希望开发出药品，消除分布在牙齿表面、囊性纤维化患者肺中、燃料管道中以及导尿管等医疗设备中的“生物膜”，对于他们而言，弄清楚这些细菌如何利用D-氨基酸进行通信是非常重要的。

细菌和有毒生物利用D-氨基酸的一个原因是，含有D-氨基酸的多肽或其他蛋白质不容易被宿主物种或敌对物种体内的生物酶分解。蛋白酶（protease）存在于所有生物体中，这类酶可以快速降解或重复利用只由L-氨基酸组成的蛋白质，但对含有D-氨基酸的蛋白质却没有效果。实际上，药物研发人员已经尝试将D-氨基酸加入到药用多肽和蛋白质中，以避免它们被蛋白酶破坏，从而延长药物在体内发挥作用的时间。

如今，科学家不仅在积极探索右手螺旋氨基酸带来的陌生新世界，也在探索D-氨基酸可能扮演的其他角色。例如，洛西克等猜测，在人类皮肤表面、消化道以及身体其他部位，生活着数万亿细菌，这些细菌产生的D-氨基酸中，至少有一部分可能对于人类的健康甚至行为非常重要。

目前，D-氨基酸研究中的一个大问题是除了大脑之外，人体其他部位是否也能主动生成D-氨基酸。初步的实验证据支持这种可能性。日本大学东京分校（Nihon University in Tokyo）的余户永手（Yoko Nagata）和同事发现，人类唾液中含有D-氨基酸。同时，日本九州大学的见次滨濑（Kenji Hamase）也发现，大鼠胰腺中分泌胰岛素的β细胞内，也存在高浓度的D-丙氨酸。此外，悉尼大学的基克尔最近公布的初步实验结果表明，在人和小鼠的心脏中，有一类酶可以将L-氨基酸转化为D-氨基酸，这与鸭嘴兽毒液中产生D-氨基酸的过程极为相似。

基克尔表示，这些酶在人体生理中的具体功能目前“完全是个谜”。但至少，这些酶在生命过程中可能有重要功能，已经不再是荒诞不羁的观点了。

本文译者：方葛敏在清华大学化学系获得博士学位，现为中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心助理研究员，研究方向是蛋白质的化学合成与修饰。

本文审校：刘磊是清华大学化学系教授，研究方向是蛋白质的化学合成与应用。