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睡眠优化记忆

admin  发表于 2017年12月06日

新的理论认为,睡眠期间,大脑的神经回路会恢复成“出厂设置”,从而有利于我们学习新的东西,并巩固重要记忆。

撰文:朱利奥·托诺尼(Giulio Tononi) 基娅拉·西雷利(Chiara Cirelli)

翻译:冯泽君

 

其实,身体睡眠时,大脑在干的事情很重要。这种重要性首先体现在睡眠现象的普遍性上。睡觉时,机体无意识、无反应,这其实是件很危险的事,一不小心就会送命。但即使这样,所有动物都要睡觉,十几年前,研究者就已经证实,鸟要睡觉、蜜蜂要睡觉、鬣蜥和蟑螂都要睡觉,连果蝇都不例外。

更有甚者,为了适应睡眠,自然界还进化出了一些神奇的功能。例如,海豚和其他一些海洋哺乳动物会让两个大脑半球交替休息,在一个半球清醒时,另一个半球去睡觉,因为它们必须经常浮出水面换气。

同许多专业或非专业人士一样,我们一直很好奇,睡眠究竟有什么功能,使得它对所有动物都如此重要。20多年前,我们还就职于意大利比萨市的圣安娜高级研究学院(Sant’ Anna School of Advanced Studies)时就曾设想,大脑内数十亿的神经连接,每天都会被日常经历重塑,而在沉睡期间,大脑或多或少会把这些改变恢复成“出厂设置”。也就是说,通过这种方式,睡眠既可以保证大脑回路在一生之中不断形成新记忆的能力,同时也不至于负担过重达到饱和,而必须擦除旧的记忆。

对于为什么睡觉时要彻底切断感受外界的能力,我们也有这样一个想法:我们认为,这是因为当大脑要整合新旧记忆时,必须停止对当下的意识体验,睡觉显然是最佳时机。

然而,在其他研究睡眠对学习和记忆的作用的神经学家中,我们的这个假设引起了争议,因为我们认为,睡眠时神经联系减弱才能完成所谓的“调零”过程,而传统理论认为,储存新记忆的神经回路会在睡眠期间得到加强。不过,数年来,我们的假设在从苍蝇到人类的多种动物模型上都得到了实验支持。

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经典睡眠理论

一个世纪以前,就已经有科学家提出,睡眠对于记忆功能很重要。此后无数的实验证实,睡一觉甚至只是打个盹之后,新形成的记忆都会比一直醒着更加牢靠。而且,这不仅仅对陈述性的记忆(比如背单词,或是记忆图片和位置的联系等)适用,对感觉和运动技巧等非陈述性的记忆(比如演奏乐器等)也适用。

基于这些发现,科学家开始寻找证据,试图证明大脑会在睡眠期间重新处理新习得的东西。他们确实也找了到一些证据:过去20多年,研究人员先是在啮齿类,继而在人身上都发现,睡眠期间大脑的活动方式有时确实和清醒时类似。

比如,当大鼠学着在迷宫中探索方向时,大脑的海马区会出现特征性放电模式。此后的睡眠期间,有时大鼠的同一脑区会出现“回放”这种放电模式的现象,这种回放出现的频率比研究人员预测的更频繁。

因此,很多研究者据此推测,清醒状态下,某些神经细胞间的突触(synapse,神经元之间的接触点)联系会被日常经验加强,睡眠期间的回放过程可以使这些联系进一步强化,从而得以巩固,形成记忆。也就是说,相互联系的神经细胞放电越多,突触之间传递信息就越容易,这能帮助神经回路编码大脑中的记忆。这种选择性的增强过程一般被称为突触增强(synaptic potentiation),这也是关于大脑学习、记忆机制的一种很流行的观点。

尽管这种回放和突触增强的现象在清醒状态下确实存在,可是在睡眠状态下,还没有直接证据证实,在回放时,突触联系得到了加强。不过,这倒是正好符合我们的推测:当人们进入睡眠状态,对外界没有意识时,回放以及其他看似随机的大脑活动其实会弱化神经联系,而非加强。

 

保证大脑可塑性

突触联系的增强与弱化并存,对于大脑的正常运转非常重要,这其实很好理解。其一,加强突触联系的能耗更高,而大脑储存的能量并不是无限的。大脑能耗占整个机体能耗的20%,是全身最耗能的器官(按单位重量耗能比),其中至少有三分之二是用于突触活动。构建和强化突触是最耗能的细胞活动,这一过程需要合成和安置从线粒体(细胞能量工厂)到突触小泡(synaptic vesicles,信号分子运输元件),以及传递突触信息所需的各种蛋白和脂质等大量细胞元件。

显然,这种高能耗体系是“不可持续”的。大脑不可能终生日夜不停地维持和加强突触联系。我们并不否认突触增强能强化记忆,我们只是怀疑,突触增强是不是晚上睡觉时也在继续。

我们认为,在睡眠期间弱化突触,能把大脑回路所需的能量值调到基础水平,避免大脑过度耗能、细胞高度负荷。睡眠的这种调零功能可以将突触维持在动态平衡的状态(或称为稳态),因此,我们整个关于睡眠功能的假设也可被称为“突触稳态假说”(synaptic homeostasis hypothesis, SHY)。其核心观点就是,对于所有需要睡眠的生命来说,维持突触稳态是睡眠最核心和最普适的功能,睡眠把大脑调到一个基础状态,清醒以后才能进行新一轮的学习和记忆。

而为了进行这种调适,我们必须冒一定风险,让整个机体在一段时间内处于对外界环境没有反应的状态。简而言之,大脑想获得根据外界经验调整神经回路的能力,即可塑性,就必须要睡觉。

但是,突触稳态假说如何解释睡眠对学习和记忆的益处呢?突触弱化以后,为什么整体记忆和经验还能保留下来呢?试想,大脑经过一整天的工作,所有经历的事情都会在脑内留下一定神经痕迹。一些重要的事情,比如认识了一个新朋友、用吉他学了一段新乐曲等,其实只是所有经过大脑的信息中的一小部分。要增强记忆,大脑必须学会区分不重要的“噪音”和重要的“信号”信息。

我们推测,睡觉的时候,神经元的自发放电会激活不同的神经回路组合,包括新形成的回路和已有记忆的神经回路。(所以做梦的时候,“新仇旧恨”都会出现。)这些自发的神经活动其实是大脑在进行匹配和选择,大脑中已经存储了一些被认为是有意义的记忆,新的记忆如果与它们更吻合,就将被储存下来;同时,大脑还会弱化大量与已有记忆背景不吻合的突触联系。我们和其他一些科学家正在研究,大脑是以怎样的具体机制削弱代表“噪音”的突触联系,同时保留那些对应着有意义的“信号”的联系。

当尝试进行匹配,弱化“噪音”突触联系时,大脑最好对外界没有响应,也就是说,最好处于睡眠之中。另外,恢复突触稳态的过程也不该在我们清醒的时候进行,因为在白天,大脑活动主要是在处理新发生的事件,而不是以前在生活中积累的所有知识。与外界完全隔绝的睡眠状态,才能把大脑从新信息的“轰炸”中解放出来,为记忆的整合与巩固创造理想环境。

 

减弱神经联系

通过详细分析大量脑电图(electro­ encephalogram, EEG)数据,我们的这一理论,即大脑在睡眠时的放电是为了减弱而不是加强突触联系,已经有了一些实验证据。

通过贴在头皮上的记录电极,我们可以监测大脑皮层的电活动模式,这就是脑电图。10多年前,我们就通过脑电图发现,睡眠主要有两种形式,分别为快速眼动睡眠(rapid eye movement,REM)和非快速眼动睡眠(non-REM),两者在夜间交替出现。每一种睡眠模式都有特定的脑电图特征。快速眼动睡眠就和它的名字一样,眼睛虽然闭着,可是眼球会快速抖动,快速眼动睡眠期间脑电波快速震荡,和人清醒时的脑电波类似。相对地,非快速眼动睡眠期间最突出的特点是,脑电波震荡缓慢,震荡周期约为一秒钟。

10年前,加拿大魁北克拉瓦尔大学的已故神经生理学家米尔恰·斯特里德(Mircea Steriade)发现,当一群神经元集体同步放电(所谓的放电期,on periods)时,就出现了非快速眼动睡眠期的慢波震荡,然后它们会集体沉默大约一秒(所谓的间歇期,off periods),然后又恢复同步放电,然后又再进入间歇期,如此往复。这是有关睡眠的基本认知之一。随后,科学家发现,如果鸟类和哺乳动物很久没睡,非快速眼动睡眠期间的波动幅度(即振幅)就会比较大,随着睡眠时间延长,这个振幅则会逐渐减小。

我们认为,如果突触联系很强,神经元的同步放电也会更强,因此慢波震荡的振幅就会更大。而与此相反,如果突触联系弱,神经元的同步放电也弱,慢波震荡的振幅就小。结合电脑模拟的结果以及人类和动物实验的结果,我们推测,清醒的时候突触联系较强,所以刚开始入睡时非快速眼动睡眠的震荡振幅大,波形陡峭,等到天亮快要睡醒时,突触联系在夜间已经逐渐弱化,所以此时慢波震荡的振幅变小,波形平缓。

对于睡眠过程中,突触联系会变弱甚至可能被消除的想法,更直接的证据来自动物实验。例如,我们发现,果蝇在日间剧增的神经突触,无论数量还是大小,在夜间都会消退;如果果蝇白天处于有外界刺激的条件下,前后变化将更加明显。树突棘(synaptic spine)是神经元上的一个功能性突起,是形成突触的部位,能够检测神经信号,并将信号传入细胞体。如果果蝇在白天和同伴频繁互动,神经元就能生成更多的树突棘,经过一夜睡眠后,又会减少。

更重要的是,当且仅当果蝇睡觉以后,树突棘数量才能恢复到基础水平。我们在青少年小鼠身上也观察到了类似现象:清醒时树突棘数量呈上升趋势,睡着后开始减少。成年大鼠也有类似趋势,但变化的不是树突棘数量,而是一种被称为AMPA受体(AMPA receptor)的树突棘分子——AMPA受体是神经递质谷氨酸的一种受体,这种受体的多寡直接决定一个突触联系的强弱。我们发现,当动物清醒时,每个突触联系上的AMPA受体数量会增多,睡着以后数量则会减少。更多的AMPA受体数量代表突触联系较强,而较少的AMPA受体数量代表突触联系较弱。

用电极刺激大脑皮层的神经纤维,能直接测出突触强度。突触联系强,刺激诱导出的神经元反应就大,反之则小。我们的研究表明,大鼠在睡醒几个小时后,在同样的刺激下,神经放电的强度比入睡后更强。

意大利米兰大学的马切洛·马西米尼(Marcello Massimini)和现任职于苏黎世大学的雷托·胡贝尔(Reto Huber)在人类身上进行了一项类似实验,不过他们采用的不是电极刺激,而是经颅磁刺激(trans­cranial magnetic stimulation),即在头皮上给一个很短的磁脉冲来刺激皮层神经元。随后,他们记录到了很强的皮层脑电波反应。结果很清楚:清醒时间越长,脑电波越强;经过一夜睡眠后,脑电波强度就能降回到基础水平。

 

优胜劣汰

我们前后历时近20年,进行了许多实验,所有这些实验都得出了一致结论——睡眠时的自发脑活动确实削弱了神经回路的突触联系——可能是通过降低神经回路传输电脉冲的能力,或者直接“擦除”了这些突触。

这一过程被我们称为下调选择(down selection),它可以通过“优胜劣汰”的方法,筛选出“最适”的神经回路。保留下来的神经回路有些是被反复重点强化的回路(比如为了熟练掌握一首新曲子,而反复练习的正确吉他指法),或者能同以前的旧记忆很好地整合(比如在已知语言体系里新添一个单词)。反之,那些仅仅在清醒时稍有增强的神经回路(比如弹错的指法,还有陌生语言的词汇)则会被忘记。

下调选择将确保微不足道的事件不会在神经回路里留下长久的痕迹,而值得注意的回忆将被保留。而且下调选择还有一个作用,它能为新一轮的突触增强留出空间。事实上,确有研究显示,睡眠对于学习和记忆的部分好处在于,睡一觉之后有助于新记忆的形成(在下次睡觉前接触的知识)。很多研究表明,相比坚持一整天不睡,晚上睡一觉以后,学习新东西会更容易。(这值得学生注意。)

尽管迄今为止,是什么机制选择性地弱化了被激活的突触,我们还没有直接的证据,但我们已经有了一个初步假想。我们怀疑,哺乳动物在非快速眼动睡眠期间的慢波震荡以某种方式发挥了作用。已有实验显示,通过人为刺激,模拟非快速眼动睡眠期间脑细胞的同步放电/间歇周期时,大鼠大脑内神经细胞之间的信号传递会被削弱。

突触减弱也可能由非快速眼动睡眠期间,脑内化学物质浓度的变化引起。清醒时的个体身上,信号物质,或称神经调质(neuromodulators,包括乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺、5 - 羟色胺、组胺和丘脑分泌素等)的浓度,可能更利于强化突触联系。而在睡眠期间,尤其是在非快速眼动睡眠期间,各种神经调质的浓度会降低。较低的神经调质浓度可能影响神经回路,因此,当信号经过时,突触强度会减弱而不是增强。

这一过程很可能还同脑源性神经营养因子(brain-­derived neurotrophic factor,BDNF)有关,它能增加突触强度,并参与记忆的获得。清醒时,大脑内脑源性神经营养因子浓度水平很高,睡觉时会降到很低。

 

局部睡眠

尽管下调选择的具体机制和选择的过程不详,目前在几个物种上的实验所得的结论还是很明显的:清醒时,突触联系的强度整体上更高,睡眠期间则会下降。这也是突触稳态假说的核心观点。我们可以试着验证其中一些有趣的推论,进一步证实这一假说。

如果这个假说成立,那么白天清醒时神经回路改变越多,晚上需要的睡眠必然也越多。反过来说,睡眠需求(sleep need)可以用非快速眼动睡眠的慢波振幅和持续时间来衡量。为了探讨这种可能性,我们要求受试者学习一种新技能,用鼠标定位电脑屏幕上的目标物,难度在于屏幕上的光标和实际鼠标的移动方向完全相反。这种学习需要动用大脑的右侧顶叶皮层(right parietal cortex)。结果显示,练习当晚,受试者睡着后,该皮层的慢波振幅明显比没有进行过练习的前一晚更大,说明该区域白天确实“辛苦了”。而且,经过一晚休息,慢波振幅又逐渐恢复到以前的水平。但在刚入睡时,受试者大脑局部那些大幅度慢波告诉了我们,大脑的特定部分在白天的练习中已经精疲力尽了。

后来,我们和其他一些研究者的很多实验都进一步证实,学习以及更普遍的突触活动,会增加局部脑区的睡眠需求。最近,我们甚至发现,如果长期或过度使用某个神经回路,那么这个回路中的神经元甚至会在其他脑区(甚至是机体本身)还清醒的时候,就径自“睡去”。也就是说,如果大鼠醒着的时间比平时长,这时有些神经元会出现短暂的间歇状态,就跟在非快速眼动睡眠期间的慢波状态一样。可是表面上看,大鼠还是醒着的,眼睛睁着,该干嘛还干嘛。

这种现象被称为局部睡眠(local sleep),它引起了不少研究者的兴趣。我们最新的研究显示,睡眠不足的人,脑中也存在局部间歇状态,此时继续学习新东西,间歇就会越来越频繁。也许,我们醒的时间太长,或是用脑过度的时候,大脑的某个区域就会自己悄悄打个盹。有时候我们自以为清醒,完全掌控一切,可是却误下判断、犯低级错误、反应急躁、情绪失控,也不知道这中间有多少是因为某个悄悄打盹的脑区。

突触稳态假说也暗示我们,儿童期和青春期,学习任务繁重,突触大量形成,所以尤其要注意保证睡眠质量——许多研究已经证明了这一点。

青少年时期,突触联系形成、强化和减弱的频率远高于成年后。在人生的这一阶段(童年和青少年时期),高强度的突触重塑以及神经回路形成过程中,要节省大脑消耗的能量,睡眠期间的下调选择尤为关键,这个道理是说得通的。在此期间,睡眠不足会产生怎样的影响,还有待研究:这会不会影响神经回路的细微排布?如果会的话,睡眠不足的影响就不仅仅是偶尔的健忘或是失误那么简单了,还会让整个大脑结构产生长久的变化。

我们很期待继续验证突触稳态假说的预测,并进一步探索那些影响所带来的后果。比如,我们想知道,神经发育期间,剥夺睡眠会不会引起神经回路的变化。我们也想探究睡眠对丘脑、小脑、下丘脑等深部脑区的影响,还想知道快速眼动睡眠对突触稳态的作用等等。只有搞清这些,我们也许才能真正了解,睡眠是否真是大脑可塑性的基础,是否所有大脑、所有神经元必须付出的“成本”。

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