互动科普

嗜睡症

撰文  乔基姆·马歇尔 （Joachim Marschall）

翻译  周林文

上课觉得枯燥乏味的时候，许多小学生都会偷偷地趴在课桌上打一个盹，而雷纳·施米特（Rainer Schmitt）却一直在努力保持清醒。显然，努力并不奏效——他几乎每节课都会睡着。这并不是老师的错，从孩提时代开始，施米特就患上了一种罕见的神经系统疾病：发作性睡眠症（narcolepsy）。

现在，施米特已经是一名56岁的数学老师了，但他仍然在与挥之不去的睡意和疲劳抗争着，这是发作性睡眠的典型症状。与大多数人每天清醒16个小时睡8个小时不同，施米特几乎每过1～2个小时都想要睡觉，和其他发作性睡眠患者一样。睡意阵阵袭来，最终会变得不可阻挡，于是，他就真的睡着了。通常情况下，他会睡上几秒钟或几分钟。他会在上课、开会或者谈话中突然入睡，甚至在开车时也会睡着。

每2,000名美国人中就有1人患有发作性睡眠，也就是说，美国有至少有15万人患有这种疾病。在中国,估计有50-100万发作性睡眠患者。专家说，患者通常不会把他们的困倦当作是一种病，他们不会去看医生。因此，发作性睡眠往往在患者第一次发病10~15年之后，才被诊断出来。

研究显示，很长一段时间里，患者在工作和社会关系上都承受着巨大的痛苦。他们中许多人都失业了，老板们常常认为他们很懒而炒他们鱿鱼，不会给他们创造适合的环境让他们有机会表现。

1877年，德国精神病学家卡尔·弗里德里克·奥托·韦斯特法尔（Carl Friedrich Otto Westphal）第一次描述了发作性睡眠，然而直到最近，科学家们才开始破解导致这种怪病的生物学原因。特别是，他们已经找到了一种在发作性睡眠患者大脑中显著减少的脑化学物质。不仅如此，令人吃惊的新证据还显示，发作性睡眠可能是一种像Ⅰ型糖尿病和多发性硬化症一样的自体免疫性疾病。这项最新的研究催生了一个很有影响的理论，能够解释发作性睡眠患者的大脑中究竟哪一部分出了错，并为治疗这个让人失去活力的疾病提供了可能的新疗法。

安居在梦乡

发作性睡眠患者在晚间和白天都被过多的快速动眼睡眠困扰，而与这种睡眠相伴的肌肉松弛，导致了他们在睡眠突然发作时猝倒。

医生们通常会根据夜晚检测到的人脑中的活动来诊断发作性睡眠。在睡眠研究或多频道睡眠记录（polysomnogram）中，电极记录下受试者一整夜的脑波和肌肉活动，它们可以显示出病人在何时醒来或者处于何种睡眠阶段。

在正常睡眠中，人们首先会进入所谓的非快速动眼睡眠阶段（non-rapid eye movement，NREM），然后会依次经历第二、第三和第四阶段，睡眠也随之逐步加深。大约90分钟之后，快速动眼睡眠（rapid eye movement，REM）就开始了。眼球在眼皮下快速转动，大脑也活跃起来，开始做梦。

与之相反，发作性睡眠患者入睡几分钟后即开始快速动眼睡眠，这种现象叫做“入睡发作快速动眼睡眠期”（sleep onset rapid eye movement period, SOREMP）。医生则以SOREMP作为发作性睡眠的诊断标准。发作性睡眠患者的快速动眼睡眠时间也明显长于健康人。也就是，说他们在这个过程中做了很多梦，或许是梦太多了。

发作性睡眠患者长时间的快速动眼睡眠让他们无法深度入睡，而深度睡眠对于身体机能的恢复和细胞的再生，以及清晨保持警觉性来说至关重要。因此，患者在白天的困倦很大程度上是由于控制快速动眼睡眠的机制出现了问题。

与之相应的是，很多发作性睡眠患者在白天也常被一阵阵的快速动眼睡眠困扰。他们在即将入睡前或刚刚睡醒后，会看见或听见梦境似的图像或声音。让人感到不解的是，许多患者还会出现肌肉突然松弛的奇怪现象，也叫做猝倒（cataplexy），这会让人联想到伴随正常快速动眼睡眠出现的肌肉松弛现象。

猝倒发生的时候，过度兴奋、吃惊或愤怒之类的强烈情绪，都会让发作性睡眠患者的膝盖弯曲或者让他或她的头垂下来。最严重的时候，整个肌肉系统崩溃，人就会倒下来，瘫痪几秒钟或者几分钟。“就像一栋大楼爆破后突然倒下来一样，”施米特说。相似的是，在正常快速动眼睡眠中，尽管大脑和眼睛十分活跃，身体却几乎不能动，这主要归因于肌肉紧张性的下降，因此，也就避免了人们将梦付诸行动。

不过，发作性睡眠可能不仅是快速动眼睡眠障碍。2005年，意大利特罗因那市奥西精神障碍和大脑老化研究所的神经病学家拉法埃莱·费里（Raffaele Ferri）及同事通过研究指出，患者的非快速动眼睡眠（NREM）也表现出了异常。奥西的研究人员比较了同龄的37名正常人和49名发作性睡眠患者在非快速动眼睡眠期间的阵发性大脑活动——循环交互模式（cyclic alternating patterns, CAPs）。他们发现，患者的循环交互模式比正常人少很多。正常人每晚会有几百次的循环交互模式，每次只维持几秒钟。科学家们认为，循环交互模式出现频率的下降，不仅仅表明患者的非快速动眼睡眠也出现了障碍，还意味着患者的睡眠不如正常人那样有助于恢复身体机能。

强力提神剂

下丘脑分泌素是大脑分泌的“提神剂”，它可以在一天中对抗逐渐增加的困倦。但在老鼠身上进行的实验似乎却表明，下丘脑分泌素的作用在于防止动物频繁地经历清醒－入睡的状态转换。

针对下丘脑分泌素（hypocretin）的最新研究，为睡眠异常的生物化学基础提供了一些最初的线索。这种大脑内的小分子化合物是由下丘脑（hypothalamus，大脑底部的一个锥形结构）后侧的多个细胞分泌的，这些细胞的数量在1万～2万之间。1998年人们第一次发现下丘脑分泌素时，都认为这是一种调节食欲的激素，因为下丘脑后侧的功能是调节食欲。但是后来，越来越多的证据表明，下丘脑分泌素，或者说下丘脑分泌素的缺乏，与发作性睡眠有关。

1999年，美国斯坦福大学医学院发作性睡眠研究中心的负责人伊曼纽尔·米尼奥（Emmanuel Mignot）和他的同事们报告说，下丘脑分泌素某个受体的基因发生变异可以引发狗的发作性睡眠。与此同时，美国达拉斯市的得克萨斯大学西南医学中心柳泽正史（Masashi Yanagisawa）领导的团队发现，自身不能产生下丘脑分泌素的老鼠具有与发作性睡眠患者一样的症状。米尼奥的团队不久后发现，90%的发作性睡眠患者的脑组织或脑脊液（cerebrospinal fluid，大脑周围的液体）中缺少下丘脑分泌素。这些发表在2000年的研究表明，缺少下丘脑分泌素会引发发作性睡眠，患者便会随之沉入梦乡。

下丘脑分泌素究竟在身体中扮演着什么样的角色，发作性睡眠患者缺少了什么机能，现在科学界对此还存在争议。一些研究人员认为，下丘脑分泌素的作用是让人保持清醒，因此，发作性睡眠其实源于对使人保持清醒的那个脑区的刺激不足。这个理论与松鼠猴的下丘脑分泌素的分泌模式吻合，这种动物的睡眠周期与人类十分相似。

几年前，米尼奥和同事们测量了松鼠猴脑中的下丘脑分泌素在一天中的分泌量。他们发现，早晨醒来时，分泌水平很低。然后逐渐增加，到了这一天快结束，他们要入睡之前，达到最高峰。当这些动物睡着之后，下丘脑分泌素水平又开始下降，最后回到一天刚开始时的水平。2003年，斯坦福大学的研究团队公布的这些研究结果，说明下丘脑分泌素虽然并不能促进最初的清醒，却有助于在一天中保持警醒，对抗逐渐增加的疲劳。如果没有它，发作性睡眠患者只能保持几小时的清醒。

2000年，一项在大鼠身上进行的研究印证了这个观点，并且同时解释了为什么发作性睡眠患者会有那么多快速动眼睡眠。美国圣迭戈市的斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）的生物学家鲁伊斯·德莱希亚（Luis de Lecea）和他的同事们向老鼠的一个大脑部位注射了下丘脑分泌素，这个部位也就是通常情况下下丘脑分泌素刺激的部位。结果，老鼠清醒的时间比平时延长了70%。而且，与被注射盐水的老鼠相比，注射了下丘脑分泌素的老鼠快速动眼睡眠少了很多。因此，下丘脑分泌素使人保持清醒的功能在一定程度上可能归因于它可以阻止过多的梦侵扰人的睡眠周期。

但另一些人认为，下丘脑分泌素的作用是在不同的意识状态之间设置一道屏障，让大脑不会轻易在不同的意识状态之间频繁转换。美国波士顿市贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的神经生物学家托马斯·斯卡梅尔（Thomas Scammell）与柳泽等人合作，细致地观测了一种不能产生下丘脑分泌素的老鼠的睡眠周期。尽管这些变异的老鼠清醒和睡眠（包括快速动眼睡眠和非快速动眼睡眠）的总时间是正常的，但它们和人类患者一样，非常频繁地在清醒、瞌睡、深度睡眠和快速动眼睡眠这几种状态之间转换。

这种不正常的转换不是因为老鼠无法保持清醒状态。斯卡梅尔的研究团队发现，在有压力的条件下，比如，当它们被放到新笼子里的时候，变异老鼠的警觉明显提高了，它们可以和正常老鼠保持同样长的清醒时间。这表明，即使不存在下丘脑分泌素，老鼠保持警觉的系统也是完好的。

大脑中的伤亡

患者下丘脑中的下丘脑分泌素分泌细胞明显少于正常人，这可能是因为他们携带的一种特殊的白细胞抗原，导致这些细胞被自身的免疫系统被错误地杀死了。

在解释发作性睡眠患者缺乏下丘脑分泌素的原因方面，科学家们也取得了进展。研究显示，患者下丘脑中的下丘脑分泌素分泌细胞只有正常人的1/10。缺乏这种细胞说明他们的免疫系统出现了问题。

人们的白细胞表面上都携带着不同类型的免疫系统蛋白，叫做人类白细胞抗原（HLAs）。许多自体免疫性疾病都与特殊类型的白细胞抗原有关。自体免疫性疾病是由免疫系统攻击健康的身体组织引起的，而通常情况下，免疫系统应该攻击传染性微生物。

20世纪90年代，米尼奥和他的同事们发现，每10个睡眠—清醒障碍患者中就有9个具有HLA的亚型HLA-DQB1*0602，而这在健康人中很少见。米尼奥和他在美国斯坦福大学的同事西野征治（Seiji Nishino）认为，这个事实说明，发作性睡眠可能是一种自体免疫性疾病：患者的免疫系统可能错误地攻击并摧毁了他们的下丘脑分泌素细胞。后续的研究支持了这种观点。比如，研究人员通过向老鼠注射发作性睡眠患者的免疫系统蛋白，在老鼠身上诱导出了这种疾病的一些症状。

遗传和环境因素都可能是发作性睡眠的诱因。如果双亲中的一方患有这种病，那么，孩子就有1%～4%的几率患病。这比普通人群的患病风险高20～80倍，表明至少有1个基因会对这种睡眠障碍起作用。像HLA-DQB1*0602这样的免疫系统组分可能就是其中之一。

然而，遗传因素并不能完全决定发作性睡眠的发作。大约1/5的健康人也携带有HLA-DQB1*0602。如果同卵双胞胎（遗传物质完全相同的双胞胎）中的一个患有这种病，另一个人的得病机会只有1/3。

究竟是什么环境因素打破了这个脆弱的平衡，并使它滑向疾病的那一端，现在还不得而知。压力可能是其中一个因素。美国南密西西比大学的约翰·哈什（John Harsh）和马里兰州银泉的华特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research）的但丁·皮奇奥尼（Dante Picchioni）让患者描述在病发前都经历了什么事情。与健康的自愿者相比，发作性睡眠患者在同一时期内经历过变故的比例更高，比如，在症状出现前的几个月里分娩，换工作或搬家。因此，重大生活变故和随之而来的心理压力可能改变了免疫系统，使疾病更容易发作。

有些科学家假设，出生前的感染可能也有影响。至少有两个研究团队——分别由米尼奥和哈什领导——发现了出生月份和发作性睡眠之间的联系：这种疾病在3月出生的人中出奇地流行，而在9月出生的人中却极其罕见。其他的神经系统疾病也有类似的模式；多发性硬化（Multiple Sclerosis）的患者集中在3月～7月出生的人中，而癫痫病则集中出现在12~3月出生的人中。这些模式的产生原因可能是，在怀孕的特定时期能刺激疾病形成的感染因素，在一年中的某些时间出现的频率更高。

该醒醒啦

对于发作性睡眠，目前的治疗手段还不够成熟。患者们需要带着疾病继续自己的生活。

预防发作性睡眠的发生可能是不切实际的，但药物能帮助患者对付疾病。目前，很多患者服用安非他明类刺激药物来抵挡白天的困倦。一些人则需要抗抑郁药物来治疗猝倒和梦样幻觉。医生们还常常推荐行为干预，比如，有计划地在最困的时候安排睡眠。不过，这些都是治标不治本，有些药物也有一定的副作用。

研究人员希望下丘脑分泌素及它的作用的发现能够催生重要的新疗法。一些人认为最好的办法就是补充缺乏的下丘脑分泌素，不过要使这种分子或它的类似物进入脑内是一个重大挑战。下丘脑分泌素是不稳定的分子，它们很容易在血流或消化道中分解，所以简单地注射或口服是没有用的。

现在，施米特带病工作，他在早上教书时基本上可以保持清醒。然后，他将下午和晚上的时间分割开，来满足自己不同寻常的睡眠需要。这样，他可能会在凌晨3点醒来，坐在书桌前批改试卷。“我已经和学校达成了共识，”他说。而学校也和他们的数学老师的睡眠达成了共识。