互动科普

从消除病因开始的新药创制

药店里总是琳琅满目地陈列着各种各样的药品。因此，有人认为，药这种东西是很容易发明的。但实际上，制造一种医疗用药品（处方药）所花的研发时间约为20年，并且，平均投入的费用为40亿元。虽然全世界几百家制药企业正在一起努力研究，但每年获得认证的新药数量全世界也只有15～20种。为什么制药如此艰难？让我们来了解一下新药的硏发过程，感受一下它的不易和内在魅力。

阻碍病毒侵入、增殖、释放的药物

为了创制新药，首先必须要弄明白病因。例如，为了治疗流感，就要弄明白流感的原因是什么，否则就无从下手。

流感，是流感病毒在气管等的细胞内增殖引起的。因此，只要抑制与病毒增殖有关的蛋白质起作用，就能够缓解流感的症状。目前，抑制与病毒增殖有关的3种蛋白质的作用的药，都分别得到了许可。

第一种药，是抑制病毒带有的“M2”蛋白质的作用（图1中的A）。M2是在病毒把自身的遗传物质（RNA）释放到细胞内的时候起作用的蛋白质。抑制这个蛋白质，就能阻止病毒的增殖。

第二种药，是抑制合成新的病毒RNA的蛋白质的作用（图1中的B）。这种药使得病毒无法合成新的RNA，结果就阻止病毒的增殖。

第三种药，是抑制病毒从细胞内释放出去所需的蛋白质的作用（图1中的C），来阻止病毒的增殖。奥司他韦（Oceltamivir）和扎那米韦（Zanamivir）就是这类药物。

新药创制与找出致病原因（病理学）的目标蛋白质有着不可分离的关系。

图1. 治疗流感的3种药物

图中（1～5）表示了流感病毒的增殖机制和阻碍增殖的3种抗流感药物（A～C）的作用。

从几百万种物质中找到“原料药”

正如前面所述，药物和目标蛋白质是钥匙和锁孔的关系。因此，目标蛋白质一经锁定，接下来就进入寻找能够和这个蛋白质相匹配的化合物“钥匙”的阶段了。

为了寻找钥匙（原料药），各个药厂都有多达几百万种化合物的“化合物库”。 化合物库由人工合成化合物的 “合成化合物库”和从植物、细菌、蕈类、霉菌等天然物质中发现的化合物的“天然化合物库”构成。“库”就是英语library（图书馆）的意思。

把这些化合物一一取出，与目标蛋白质混合在同一个溶液里，来调查各种化合物和蛋白质结合的紧密程度（能否起到钥匙开锁的效果）。目前，这项作业基本上是自动高速进行的。它的速度是一星期能够检查几万种化合物。这项寻找原料药候选者的作业称为高通量筛选（High Throughput Screening，HTS）。药物的前身——活性产物就是这样被筛选出来的。近年来，这项化学和生物学的交叉学科“化学生物学”（chemical biology）非常热门。

用超级计算机来精确预测“锁孔”的形状

另外，在计算机中描绘出蛋白质的3维结构，来模拟（推测）化合物和蛋白质结合的程度也在进行中。这种研究被称为“模拟生物学”（in silico biology）, “in silico”的意思就是“用电脑模拟”（by computer）。

近年，使用超级计算机来研究蛋白质的分子结构、精密预测细胞内的蛋白质的运动的研究正在进行。用这种方法，可以更加高速地判别药物分子的形状，大幅度减少新药创制所需的时间和成本。

如何消除抗癌药的副作用？

用高通量筛选获得原料药之后，不能就这样制成药剂，还要进一步研究如何抑制副作用。

一提起副作用强的药，是否就会联想起“抗癌药”？ 抗癌药具有抑制癌细胞活动、延缓癌细胞生长的作用。例如，沿用至今的一种叫“氟尿嘧啶”（Fluorouracil）的药物。

这种药具有进入癌的细胞核中，阻碍从DNA复制DNA、从DNA转录RNA的过程，使得癌细胞彻底死亡的作用。

但是，正如前面看到的那样，药物基本上是扩散到全身的。因此，这样的药也会抑制癌细胞以外的正常细胞的增殖。其结果是出现痢疾、脱发、贫血这样的副作用。

那么，怎样才能使药物只对癌细胞起作用？以“卡培他滨”（Capecitabine）这种抗癌药为例，来看看这是怎样做到的。卡培他滨本身并不能够抑制细胞的增殖。被小肠吸收的卡培他滨，在肝脏的酶的作用下转变成“氟脱氧尿苷”（Doxifluridine）分子。这个氟脱氧尿苷仍然不具有抑制细胞增殖的作用。

氟脱氧尿苷进入癌细胞中之后，由癌细胞中大量存在的酶，转变成氟尿嘧啶。这时才开始具有抑制细胞增殖的作用。在癌细胞以外的细胞里，几乎不会转变成氟尿嘧啶，所以能够抑制副作用。

这样，分子在体内变化之后才显示药效的药，称为“前药”（prodrug）。抗流感药奥司他韦、退烧止痛药“洛索洛芬钠”（Loxoprofen)也是前药。

把抗癌药装在微囊里，送到癌细胞

还有用与前面完全不同的方法来减小药物的副作用，这就是把抗癌药装在非常微小的“纳米微囊”（nano-Microcapsule）里，只送给癌细胞。这种只把药送到目标细胞的方法，是“药物传递系统”（Drug Deliverry System，DDS）非常有潜力的一种。

为什么只要把药物封入胶囊，就能够只送到癌细胞里呢？血管是由“内皮细胞”（endothelial cell）构成的。在相邻的内皮细胞之间有间隙，以便营养和氧气来往。药物能够穿过这些间隙，到达细胞。

但是，这种功能也许就是引起副作用的原因。抗癌药能够穿过这些间隙，也能够进入到正常的细胞里，结果副作用就显现出来了。所以，把药物封入胶囊，这样药物的尺寸就变大了，难于穿过间隙。结果是，药物不能被送到细胞里，也就没有副作用了。

相反，癌细胞的特征是周围血管上的间隙很大。所以，胶囊从癌细胞周围的血管泄漏出去，抗癌药就只被送到癌细胞里了。

图2. 抗癌药穿过癌细胞周围的血管上的间隙达细胞内

插图显示的是把药物封入胶囊，只送到癌细胞里的方法。图中的上半部分是癌细胞周围的血管（1），下半部分是正常细胞周围的血管（2）。封入药物的纳米胶囊的大小在30～50纳米。

近年来，又出现把核酸（DNA或RNA）封入胶囊，送到目标脏器进行治疗的研究。

未来，还可以用纳米微囊进行基因治疗。使用这样的方法，可以在抑制副作用的同时，不断投入抗癌药。药物又是缓缓地从胶囊中放出，可以减少投药次数。

（本文发表于《科学世界》2015年第11期）