互动科普

偶然发现带来的收获

迄今为止，科学研究已经发现了不少于60个调控破骨细胞分化与活化以及约15个调控成骨细胞分化与活化的基因。

在破骨细胞方面，科学家已经弄明白了破骨细胞的生命历程。成骨细胞方面，有限的研究结果也揭示了一些参与调控的因子，但总的来看，科学家对成骨细胞的分化与功能调控了解还不清楚，一定还有其他的基因和信号通路未被发现；同时对已发现的这些信号分子和通路的理解也很不深入。随着人类对骨形成与骨重吸收机制的破解，很可能找到通过刺激成骨细胞活性来有效预防与治疗骨质疏松的方法。也就是说，随着科技的进步，过去曾经被认为是不可能完成的任务，在将来很可能是轻而易举的事情。

1999年，蛋白质组学国家重点实验室在对孕妇22周孕龄胎肝进行基因表达谱构建时，获得了一个候选转录调控因子——CKIP-1基因。“一开始做这个分子的时候，我们并不知道它跟骨有什么关系。研究到骨上面，纯粹是个意外。”张令强笑着说：“研究线索说起来也很偶然，2005〜2007年，凭借对CKIP-1的研究，我们已经发表了3篇论文，没有一篇涉及到骨的问题。我偶然从谷歌（Google）上搜索国际同行对于CKIP-1的研究，查到了《科学》（Science）杂志上的一篇论文，讲的是CKIP-1可能跟一个叫做Smurf1的泛素连接酶有关系，但未做深入研究。继续追查有关的文献发现，Smurf1是降解一类在促进骨形成中至关重要的Smad蛋白的分子，Smurf1就像一个杀手，它给Smad蛋白标记上一串叫泛素的蛋白，随后将它递送到体内的降解机器——蛋白酶体，在那里，Smad蛋白从一个三维结构被剪切成短肽，失去功能。对于这个线索，我们十分敏感，觉得CKIP-1很可能通过与Smurf1的结合参与到骨形成的调控过程，所以，到第四篇论文，我们就讲起骨的问题了。”

意料之外的发现，可能是科学研究的另一种魅力所在吧。张令强和他的同事敏感地捕捉到这条新思路，就开始朝这个方向开拓了。利用基因敲除技术，他们敲除了小鼠的CKIP-1基因，发现小鼠可以继续存活，证明CKIP-1并不是在胚胎发育过程中必需的基因。随后，他们又利用双重X射线吸收测量仪，分别对1个月、3个月和12个月的野生小鼠及CKIP-1敲除小鼠的骨量进行了比较。结果发现，CKIP-1敲除小鼠与野生型小鼠相比，骨密度升高，而且这种升高的趋势随着年龄的增长而逐渐加大。如果再去分析成骨细胞和破骨细胞活性，会发现成骨细胞的活性是上调的，而破骨细胞整体上没有很显著的变化。再从分子机制上去看，成骨细胞的一些生物标记物，也是明显上调的，小鼠的血样、尿样里面都可以检测到，但破骨细胞就没有这些很明显的变化。这一系列来自遗传学模型和分子生物学的科学数据充分证实，CKIP-1是一个抑制骨形成的分子。

（本文发表于《科学世界》2012年第7期）