互动科普

T细胞的平衡决定了过敏与否?

前面主要介绍了在医疗机构中实施的免疫耐受疗法。接下来让我们看看目前正在研究的治疗变态反应的策略。

本来，当某种物质进入人体时，是否致敏主要取决于对抗这种物质的Th2细胞是否会大量产生。如果抗原进入人体，初始T细胞不转变成Th2细胞的话，就不会致敏。研究免疫机制的日本庆应大学的吉村昭彦教授说：“近年来，过敏体质的人大幅增加。这是因为体内容易产生Th2细胞的人数大幅增加的缘故。”那么，什么是容易产生Th2细胞的体质呢？

淋巴组织中的初始T细胞接受到抗原递呈细胞传递来的抗原的信息，会分化成对抗该种抗原的Th2细胞。但是，初始T细胞并不是任何时候都能够分化成Th2细胞的，这取决于抗原递呈细胞传递给初始T细胞的信息中的物质的种类是什么。如果抗原递呈细胞传递给初始T细胞的是花粉、食物等的成分的信息，如之前的解说，初始T细胞将分化成Th2细胞。并且，当抗原递呈细胞传递给初始T细胞的是寄生虫的信息时也一样。然而，当抗原递呈细胞传递给初始T细胞的是细菌、病毒的信息，初始T细胞不是分化成Th2细胞，而是分化为另外的“Th1细胞”（1型辅助性T细胞）。Th1细胞是杀灭细菌和病毒的、与变态反应无关的细胞。

实际上，Th1细胞和Th2细胞存在着彼此相互作用，彼此抑制对方增殖的关系。也就是说，体内Th1细胞多的人，就不容易产生Th2细胞。反之，体内Th1细胞少的人，就非常容易产生Th2细胞，也就是容易过敏的体质。

吉村昭彦教授说：“体内的Th1细胞和Th2细胞哪个是主导，即是不是过敏体质，是在1～2岁的时期就决定了的。”婴幼儿时期被细菌、病毒大量侵入体内的人，容易产生Th1细胞，反之，就容易产生Th2细胞。过了婴幼儿时期再来改变这两种细胞在体内的平衡，是非常困难的。

从统计学等的调查发现，越是在感染病毒机会很少的清洁环境中成长起来的年轻人越是容易过敏。1989年开始提倡这种观点，这就是所谓的“卫生假设”。直到目前才明白，这个假设的背景应该就是Th1细胞和Th2细胞的平衡关系。

图1. 初始T细胞的命运决定了过敏体质的形成

初始T细胞不仅能够分化为引起过敏的Th2细胞，还能够分化成抑制Th2细胞作用的Th1细胞。这是由抗原递呈细胞传递给初始T细胞的物质（抗原）的种类决定的。当抗原是病毒或细菌时，分化为Th1细胞；当抗原是食物、花粉等分化为Th2细胞，并且还能分化为具有抑制其他免疫细胞的作用的Treg细胞。

免疫抑制剂的发现

从这种机制可见，让Th1细胞保持主导地位，是预防和治疗变态反应的一种策略。但是，如前所述，当人体成长到一定阶段之后，它们之间的比例是几乎固定的，不易改变。

因此，近年来人们关注的是能够抑制Th2细胞的作用的另外一种细胞—“Treg细胞”（调节性T细胞）。这种细胞在1995年由现在日本大阪大学的免疫学边缘研究中心的坂口志文教授发现。Treg细胞和Th1细胞、Th2细胞一样，都是由初始T细胞分化而来的※，它能够抑制Th2细胞和Th1细胞的增殖，从而能够起抑制免疫失控的作用。即使是变态反应患者，只要增加其体内的Treg细胞，就能够抑制体内的Th2细胞的作用，从而缓解变态反应症状或者根治变态反应。目前正在大规模地研究如何在体内产生大量的Treg细胞，从而根治变态反应。

肠内细菌能够抑制过敏！？

前半部分介绍了在医疗机构进行的舌下免疫疗法和口服免疫疗法。有报告说，这些治疗中都有Treg细胞的参与。因为人们发现，治疗有效的患者身上的Treg细胞的数量增加了。人们认为，Treg细胞的增加，抑制了体内的Th2细胞的作用，从而改善了过敏体质。

关于口服免疫疗法，吉村教授说：“肠内是产生Treg细胞的非常好的环境。”本来，肠道就是吸收外来异物—食物的器官，按理说抑制免疫反应的机制应该非常发达。

好像这种机制与肠内细菌有很大关系。当抗原递呈细胞捕获由一种名为“产气荚膜杆菌”的肠内细菌放出的成分之后，会向初始T细胞放出分化为Treg细胞所必需的物质。得到这种物质的初始T细胞在进一步接收到引起过敏的食品的信息之后，就分化为对抗该种食物的Treg细胞。这样，本该产生变态反应的Th2细胞的作用就被肠内产生的Treg细胞所抑制，过敏体质就得到改善。

为根治变态反应药的诞生所做的努力

增加Treg细胞来抑制产生变态反应的Th2细胞的作用，能够达到根治变态反应的目的。日本理化学研究所利用这种机制，开始了根治杉树花粉症的“杉树花粉症疫苗”的开发。杉树花粉症疫苗像是一张脂质的膜，包裹着蛋白质的构造。

引起杉树花粉症的是杉树花粉中含有的两种蛋白质，对哪种蛋白质起反应因人而异。药中是用人工将这两种蛋白质连接起来的新的蛋白质。对花粉症患者而言，本来IgE和任何一种（或者两种）蛋白质结合就会产生变态反应。但是，由于药中这两种蛋白质连接在一起，和原来的蛋白质的形状不同，所以它们进入人体之后不会和IgE抗体结合。也就是说，即使这种疫苗的投入量很大，也不会使花粉症患者过敏。

在杉树花粉症疫苗中，这种蛋白质被一张含有名为“α半乳糖苷酶”的脂质的膜所包裹。α半乳糖苷酶是一种酯。该物质具有最终使Treg细胞增多的效果。接种了这种杉树花粉症疫苗，能够同时摄入增加Treg细胞的α半乳糖苷酶和杉树花粉的蛋白质。这样，引起杉树花粉症的蛋白质的信息就传递给了初始T细胞，使其分化为抑制变态反应的Treg细胞，从而根治过敏体质。

图2. 给实验鼠接种杉树花粉症疫苗后的效果

让我们以杉树花粉的IgE抗体的量为指标，调查给实验鼠接种杉树花粉症疫苗后的效果。首先，在第0天、第14天和第29天给实验鼠投放3次杉树花粉蛋白质。导致实验鼠对杉树花粉致敏。然后在第127天给不接种疫苗的实验鼠（蓝色）投放4次杉树花粉蛋白质，这时，它们的体内的IgE抗体大量产生，变态反应处于一触即发的状态。反之，给在第99天接种了疫苗的实验鼠（红色）投放4次杉树花粉蛋白质，它们的体内的IgE抗体的量几乎没有增加。可见，疫苗改善了对花粉蛋白质的致敏。

目前流行的舌下免疫疗法和皮下免疫疗法的瓶颈在于治疗周期太长。而接种这种杉树花粉症疫苗不会产生变态反应，可以一次性注射大量的抗原，并能显著地增加Treg细胞的量。因此，有望接种几次就可见效。

在对人的临床试验中，现在只注射外侧的膜部分，现阶段膜部分的安全性没有问题。但是，膜中的蛋白质在提纯阶段还存在着问题。这是因为它是把两种蛋白质连接起来形成的另一种新的蛋白质，不易溶于水，很难通过提纯法大量获得高浓度的产品。

然而，应用这种药物的原理，人们设想只要替换膜中的物质，就能够制造治疗其他变态反应的疫苗。因此，在开发提纯方法的同时，还将同时研究把膜中物质替换成引起花粉症以外的抗原的方法，变根治花粉症的疫苗为根治其他变态反应的疫苗的方法。负责杉树花粉症疫苗开发的石井保之组长说：“这个原理的完善，理论上可以治疗所有的变态反应。”

变态反应的疗法开发正在飞速发展，完全征服变态反应应该指日可待。

（本文发表于《科学世界》2016年第5期）